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2023年5月20日 星期六

第一個口服腸泌素---瑞倍適Rybelsus

       

作者：劉承恩

Semaglutide口服版本---瑞倍適Rybelsus


Semaglutide是一種腸泌素---第一型升糖素類似胜肽(Glucagon-like peptide 1, GLP1)類似物，與人類自身的GLP-1 有94% 的序列相似度。Semaglutide 的作用類似GLP-1 受體促效劑(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RA)，可選擇性結合 GLP-1 受體並將其活化。

今天要和大家介紹的是全世界第一個口服的GLP-1RA---瑞倍適Rybelsus。




GLP-1在身體的作用


GLP-1 是一種生理激素，對葡萄糖和食慾調節及心血管系統具有多種作用。

葡萄糖及食慾的作用特別經由胰臟及腦部的 GLP-1 受體達成。GLP-1降低血糖的方式取決於葡萄糖濃度：體內血糖濃度高時，降低血糖的作用機轉包括刺激胰島素分泌並降低升糖素分泌，並在餐後初期小幅延遲胃排空。體內血糖濃度低時，GLP-1會降低胰島素分泌，但不影響升糖素分泌。GLP-1透過降低整體食慾，減少熱量攝取，進而減輕體重及降低體脂。

GLP-1 受體也表現於心臟、血管組織、免疫系統、腎臟等部位。GLP-1RA對血脂有益，可以降低收縮壓及減少發炎反應。動物試驗中，GLP-1RA可透過防止主動脈斑塊惡化及減少斑塊內發炎反應，進而減緩動脈粥狀硬化的形成。 




第一個口服GLP-1RA有什麼特別之處？


儘管GLP-1RA具有許多優點，但過去一直以皮下注射的針劑形式使用，主要是因為胃部具有低pH值的酸性環境，其中存在蛋白酶可能會破壞和分解GLP-1RA。加上胃上皮的通透性較差，導致口服GLP-1RA的體內吸收率不到0.01%。




瑞倍適Rybelsus是由Semaglutide和SNAC所組成，SNAC可以穩定胃部PH值、減少蛋白酶破壞分解，並且增加胃上皮細胞通透度，幫助藥物吸收。






風險、禁忌、限制與不良反應


在小鼠和大鼠中，Semaglutide的暴露量提高甲狀腺C細胞腫瘤(腺瘤及惡性腫瘤)發生率，且腫瘤發生率與劑量和治療持續時間相關。目前尚不清楚瑞倍適是否會在人體內造成甲狀腺C細胞腫瘤。

因為以上顧慮，瑞倍適禁止用於本身或家族有甲狀腺髓質癌病史，或罹患第二型多發性內分泌腫瘤症候群(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)的病人。使用時應該提醒病人注意甲狀腺腫瘤的症狀(例如頸部腫塊、吞嚥困難、呼吸困難、聲音持續沙啞)。




使用Semaglutide應告知病人急性胰臟炎的典型症狀，疑似發生胰臟炎時，應停用 semaglutide。針對具有胰臟炎病史的病人，使用時應特別謹慎。 

Semaglutide不應使用於第一型糖尿病病人或治療糖尿病酮酸中毒，因為此等狀況會治療無效。

動物試驗已證實Semaglutide具生殖毒性，建議有生育能力的女性在接受Semaglutide治療時，需採用避孕措施。如果想要懷孕或已懷孕，應停用Semaglutide。由於Semaglutide 的半衰期較長，計畫懷孕前至少兩個月應停用。哺乳大鼠會將Semaglutide及其代謝物透過乳汁排出，由於無法排除哺乳嬰幼兒的風險，哺乳期間不應使用瑞倍適。




臨床試驗最常通報的不良反應是胃腸道問題，包括噁心 (極常見)、腹瀉 (極常見)及嘔吐 (常見)。 




其他不良反應包括低血糖，特別是與磺醯脲類藥物或胰島素併用時。另外就是急性胰臟炎與體重減輕。




PIONEER系列研究


PIONEER1 是比較Semaglutide單一療法不同劑量和安慰劑的差異。在一項為期 26 週的雙盲試驗中，703 名飲食及運動無法有效控制血糖的第二型糖尿病病人，隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14 毫克或安慰劑。26周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。




使用後多久會降低HbA1c和體重？從PIONEER 1來看，持續使用就會持續下降，幅度和劑量相關，至少到26周！




PIONEER 2 是比較Semaglutide和Empagliflozin(商品名Jardiance恩排糖)，兩者皆併用 metformin。在一項為期 52 週的開放性試驗中，822 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14 毫克或每日一次Empagliflozin 25 毫克，兩組皆併用 metformin。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。




從PIONEER 2來看，降糖化血色素效果Semaglutide 14毫克較好，但減輕體重幅度兩者就差異不大。




PIONEER 3 是比較Semaglutide和Sitagliptin(商品名Januvia佳糖維)，兩者皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。在一項為期 78 週雙盲、雙模擬試驗中，1864名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14毫克或Sitagliptin 100毫克，皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。26周與78周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。




PIONEER 4是比較Semaglutide、Liraglutide(商品名Victoza胰妥善)和安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)。在一項為期 52 週雙盲、雙模擬試驗中，711 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14毫克、皮下注射Liraglutide 1.8毫克或安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上 SGLT2 抑制劑。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。




PIONEER系列26周後HbA1c、體重與腸胃道副作用


在HbA1c方面，經過26周，瑞倍適3毫克降幅約0.6~0.9%，瑞倍適7毫克降幅約0.9~1.2%，瑞倍適14毫克降幅約1~1.4%。




在體重方面，經過26周，瑞倍適3毫克減重約1.2~1.5公斤，瑞倍適7毫克減重約2.2~2.4公斤，瑞倍適14毫克減重約3.1~4.4公斤。




大約有3~5成的使用者出現腸胃道副作用，多半為輕度至中度且與劑量相關，建議從低劑量循序漸進調整。




心血管安全試驗


在PIONEER 6雙盲試驗中，3183 名具有心血管疾病高風險的第二型糖尿病病人，除接受標準療法外，隨機分配至每日一次瑞倍適14毫克或安慰劑，觀察期間中位數為 16 個月。 

主要評估指標為首次發生任何重大心血管不良事件 (major cardiovascular event, MACE)的時間，包括心血管疾病死亡、非致死心肌梗塞或非致死中風。發生首次 MACE 的總人數為 137：semaglutide 組為 61 (3.8%)，安慰劑組為 76 (4.8%)。分析首次發生MACE 的時間，得出危險比為 0.79，95%信賴區間0.57~1.11。 






使用瑞倍適14毫克26周總結





用法用量與注意事項


口服Semaglutide瑞倍適為錠劑形式，建議每日一次口服使用。起始劑量為每日 3毫克持續一個月。一個月後，應將劑量增加到每日一次 7毫克維持劑量。維持每日一次 7毫克至少一個月後，如需進一步改善血糖控制，可增加至每日一次 14毫克的維持劑量。 

瑞倍適早晨空腹8小時服用效果最好。應搭配少量的水 (最多半杯，相當於 120 毫升) 整顆吞服錠，劑不可剝開、壓碎或咀嚼，因為可能會影響Semaglutide的吸收。服藥後應等待至少 30 分鐘再進食、喝水或服用其他口服藥物，等待時間若少於 30 分鐘會降低 semaglutide 的吸收。




適應症與售價


瑞倍適使用適應症是用於治療血糖控制不良的第二型糖尿病成人病人，以改善血糖控制，減輕體重是副作用而不是適應症。目前皆為自費使用，醫療院所售價約為5000~6000元，若有需要請洽您的醫師評估使用。 





參考資料






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2023年1月12日 星期四

2023年美國糖尿病照護指引-減重篇

      

讀者：劉承恩

第二型糖尿病與體重控制


肥胖會導致許多慢性疾病，包含第二型糖尿病。控制體重可以延緩糖尿病前期進入第二型糖尿病。糖尿病肥胖患者減重3~7%可以改善血糖、減少藥物使用與降低心血管疾病風險。持續減重10%以上有機會緩解糖尿病，並帶來長期心血管預後的改善。

體重控制的方法，包含營養、運動與行為衛教，藥物治療，與手術介入。




營養、運動與行為衛教


建議透過營養、運動與行為衛教達到減重5%的目標，額外的減重可減輕糖尿病與心血管疾病的風險。

建議6個月內16次以上高頻率的衛教諮詢，目標是透過營養、運動與行為衛教達到每天減少500~750千卡熱量。

營養建議根據個人喜好與需求，短期低卡路里(每天800~1000千卡)飲食介入可在少數肥胖患者謹慎實施，營養補充品對減重成效證據不足。

對於達到減重目標的族群，建議訂定一年以上減重維持計畫，提供每月諮詢與支持，至少每周監測體重，並建議每周運動200~300分鐘。




藥物治療


第二型糖尿病患者選用血糖藥物時，需考量藥物對體重的影響。盡量減少使用會導致體重增加的藥物，例如糖尿病用藥中的Thiazolidinedione (TZD)、Sulfonylurea (SU)和胰島素 (Insulin)。

部分非糖尿病用藥也會導致體重增加，例如抗精神病用藥 (clozapine、olanzapine、risperidone)、抗憂鬱劑 (Tricyclic antidepressants三環抗鬱劑、Selective serotonin receptor inhibitors選擇性血清素再回收抑制劑、Monoamine oxidase inhibitor單胺氧化酶抑制劑)、類固醇、注射型黃體脂酮、抗癲癇用藥 (gabapentin、pregabalin)、抗組織胺...等。

糖尿病肥胖患者 (BMI≥27kg/m2)，除了生活型態調整外，在審慎權衡利弊得失後，可使用減重藥物治療。美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA)核可的減重藥物有orlistat、 phentermine/topiramate ER、naltrexone/bupropion ER、liraglutide 3毫克和semaglutide 2.4毫克。

若減重藥物在三個月內有效減重5%以上，持續使用可能達到更好的減重目標。若減重藥物在三個月內無法減重5%，或有安全性與耐受性顧慮，建議停用該種藥物並評估其他減重方式。





減重藥物介紹


以下介紹五種經FDA核准可長期(超過12周)使用的減重藥物。

Orlistat (Xenical®羅氏鮮)


是一種胰脂酶抑制劑 (pancreatic lipase inhibitor)，可以降低小腸脂肪吸收，最常見胃腸道副作用包括腹痛、放油屁、解油便，也容易有脂溶性維生素A、D、E、K缺乏、膽結石與腎結石。

Phentermine/Topiramate (Qsymia®，台灣未上市)


是2012年FDA 核准上市的複方製劑。Phentermine可促進正腎上腺素的釋放而抑制食慾；Topiramate為抗癲癇及預防偏頭痛的藥物，也有抑制食慾的效果。

常見的副作用為便秘、感覺異常、失眠、鼻咽炎、口乾、增加血壓，通常使用一段時間後會緩解。使用禁忌為急性青光眼、孕婦 (因為致畸胎性和增加唇顎裂風險)，禁止和Monoamine oxidase inhibitor單胺氧化酶抑制劑合併使用。

Bupropion/Naltrexone (Contrave®康纖芙)


是2014年FDA 核准上市的複方製劑。Naltrexone是單純鴉片類受體拮抗劑，可以抑制食慾；Bupropion是非典型抗憂鬱劑，可增加多巴胺及正腎上腺素的活性，達到抑制食慾、增加能量消耗的效果。

常見的副作用為便秘、噁心、頭痛、口乾、失眠、增加心跳和血壓，因為副作用較多不建議第一線使用。使用禁忌為未受控制的高血壓、癲癇、長期使用鴉片類藥物患者。

第一型升糖素類似胜肽受體促效劑 (Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RA)相關藥物


GLP-1RA與人類在進食後所產生的腸胃荷爾蒙---腸泌素 (Incretin)相似，腸泌素在食物進入腸道後便會開始分泌，可以刺激胰島素產生，並且減少昇糖素分泌來調節血糖。

GLP-1RA可以延緩胃部排空、拉長食物停留在胃部時間、增加飽足感，也能影響腦部中樞、抑制飢餓感，進而達到減輕體重的效果。

GLP-1RA副作用主要是腸胃道症狀，包含噁心、嘔吐、腹瀉、胃食道逆流，也可能有注射處不適、心跳加快、低血糖等症狀。若懷疑急性胰臟炎應停止使用，使用在慢性腎臟病患者需低劑量開始逐漸調整。若個人或是家族有甲狀腺髓質癌 (Medullary thyroid carcinoma, MTC)病史應避免使用。

Liraglutide (糖尿病劑型Victoza®胰妥善，減重劑型Saxenda®善纖達)


是一種"每日注射型" GLP-1RA。Liraglutide起始劑量是每日0.6毫克，以一周為單位調整，每周增加0.6毫克。控制血糖劑量可增加至每日1.2毫克，減輕體重劑量可增加至每日3毫克。

Semaglutide (糖尿病劑型Ozempic®胰妥讚，減重劑型Wegovy®)


是一種"每周注射型"的GLP-1RA。Semaglutide起始劑量是每周0.25毫克，以四周為單位調整，每四周增加0.25毫克。控制血糖劑量可增加至每周1毫克，減輕體重劑量可增加至每周2.4毫克。




手術介入


糖尿病患者建議手術介入的對象是重度肥胖患者---BMI≥40 kg/m2 (亞裔≥37.5 kg/m2)，或是以非手術方式仍未達標的中重度肥胖患者---BMI≥35~39.9 kg/m2 (亞裔≥32.5~37.4 kg/m2)。

手術包括袖狀胃切除手術 (Sleeve gastrectomy)和胃繞道手術 (Gastric bypass surgery)。袖狀胃切除手術移除80%胃容量，胃繞道手術則是作出一個小胃連結到遠端小腸，繞過十二指腸和空腸。

手術治療的後遺症是維生素與礦物質吸收不良、貧血、骨質疏鬆、傾食症候群(Dumping syndrome)與低血糖。傾食症候群指飲食後10~30分鐘內，發生脹痛、噁心、嘔吐、 腹瀉等腸胃道不適症狀。

減重手術術後也常見藥物濫用或憂鬱焦慮，因此手術後除了身體營養與血糖狀況之外，也需要注意病人的心理健康。




參考資料




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2022年12月29日 星期四

2023年美國糖尿病照護指引-藥物篇

     

讀者：劉承恩

第二型糖尿病藥物治療建議


糖尿病的治療，首重衛教健康的生活型態、糖尿病自我照護與支持。藥物治療需要以病人為中心、考量併發症與不同治療目標。




成人第二型糖尿病合併確診或高風險之動脈粥樣硬化性心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)、心衰竭 (heart failure, HF)、慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD)需使用可以降低心臟、腎臟風險的藥物。

降低心臟、腎臟風險的藥物包含葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)和第一型升糖素類似胜肽受體促效劑 (Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RA)建議於上述患者優先使用。

為了有效達到血糖目標，Metformin和相關複方藥物若無禁忌症或不耐受應該優先考慮。部分患者可以考慮起始複方藥物治療，可以延長治療失敗以致需要使用胰島素的時間。

除了強調血糖控制，體重控制也同樣重要，可以使用GLP-1RA達到血糖與體重控制目標。

藥物的使用需要以病人為中心來考量，包含評估心血管與腎臟疾病、藥物效果、低血糖風險、對體重的影響、健保規範與藥費、副作用與病人偏好。建議每3~6個月評估治療成效並調整藥物選擇。

若要使用針劑，建議優先使用GLP-1RA。有高血糖症狀(多吃、多喝、多尿、體重減輕)、HbA1c>10%或血糖≥300毫克/dL建議先使用胰島素 (Insulin)治療。使用胰島素後，除非有禁忌症或無法耐受，應該繼續使用Metformin。

需要避免基礎胰島素過量 (overbasalization)症狀，包括基礎胰島素超過0.5U/公斤/天、空腹飯後血糖差距大、低血糖、血糖波動大。




第二型糖尿病治療目標1：降低心臟腎臟風險


除了生活型態改善、飲食運動衛教之外，糖尿病的治療首重在高風險患者減少其心臟與腎臟風險。除了標準血壓、血脂、抗血栓治療治外，特定族群患者建議使用可以降低心臟與腎臟風險的藥物。

動脈粥樣硬化性心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)、高風險患者


ASCVD每個實驗定義不同，通常包含心肌梗塞 (myocardial infarction, MI)、腦中風 (stroke)或經過血管重建手術 (revascularization)，其餘隨研究不同的定義包含暫時腦缺血 (transient ischemia attack, TIA)、不穩定心絞痛 (unstable angina, UA)、截肢 (amputation)、冠狀動脈疾病 (coronary artery disease, CAD)。

高風險患者每個實驗定義不同，通常為55歲以上合併兩種以上危險因子，包括肥胖、高血壓、抽菸、高血脂和蛋白尿。

以上患者建議使用有心血管實證根據的GLP-1RA或SGLT2i。若HbA1c未達標，可以併用GLP-1RA和SGLT2i，也可以使用低劑量Thiazolidinedione (TZD)。

心衰竭 (heart failure, HF)患者


有症狀的心臟衰竭，不論是低收縮分率心臟衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)或保留收縮分率心臟衰竭 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)，皆建議使用在心血管實證和腎臟實證有根據的SGLT2i。

慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD)


慢性腎臟病定義為腎絲球過濾率 (estimated Glomerular filtration rate, eGFR) <60 ml/min/1.73m2或是白蛋白尿 (albuminuria) ≥ 30毫克/dL。

以上患者建議使用有腎病變預後實證的SGLT2i，例如Canagliflozin、Dapagliflozin和Empagliflozin，eGFR ≥20 ml/min/1.73m2可以使用直到透析為止。

若SGLT2i無法耐受或禁忌使用，可以使用有心血管實證根據的GLP-1RA。若HbA1c未達標，可以併用GLP-1RA和SGLT2i。




第二型糖尿病治療目標2：血糖體重達標維持


除了在高風險病患使用可降低心臟、腎臟風險的SGLT2i與GLP-1RA，糖尿病治療目標需要血糖與體重同樣達標與維持。

血糖達標


選擇效果好的藥物，包括Metformin或複方藥物有效達標並維持，並且避免低血糖風險。

降血糖效果超高的藥物：Dulaglutide(高劑量)/Semaglutide/Tirzepatide、胰島素Insulin、口服複方藥物/混注型(GLP-1RA/Insulin)。

降血糖效果高的藥物：上述以外GLP-1RA、Metformin、SGLT2i、Sulfonylurea (SU)、TZD。

降血糖效果中等的藥物：雙基胜肽酶抑制劑 (Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, DPP4i)

體重達標


除了營養調整、飲食習慣改變、運動之外，也考慮使用藥物治療，在極度肥胖患者也考慮減重手術。

降體重效果超高的藥物：Semaglutide、Tirzepatide。

降體重效果高的藥物：Dulaglutide、Liraglutide。

降體重效果中等的藥物：上述以外GLP-1RA、SGLT2i。

無降體重效果藥物：DPP4i、Metformin。




藥物種類與分析


藥物選擇需考量效果、低血糖風險、價錢，以及對體重、心血管、心衰竭與腎臟功能的影響。

Metformin


eGFR小於30ml/min/1.73m2為使用禁忌，須注意腸胃道副作用，可從低劑量開始往上調整或使用長效型配方。可能造成維生素B12缺乏。

SGLT2i


在心血管、心衰竭、腎臟預後實證上表現優異，須注意eGFR較低會減低降糖效果。SGLT2i常見副作用是生殖泌尿道感染，使用時也需要注意體液容積不足風險。SGLT2i極少造成酮酸中毒 (diabetic ketoacidosis, DKA)，當發生酮酸中毒時血糖可能正常，建議手術前3~4天、重症虛弱、長時間禁食期間避免使用。

GLP-1RA


最常見腸胃道副作用，建議從低劑量開始，慢慢往上調整來降低副作用。 在動物實驗中發現增加甲狀腺腫瘤風險，人類目前沒發現但仍需小心使用。
   

DPP4i


Saxagliptin可能增加心臟衰竭風險。胰臟炎、關節疼痛等少見。

TZD


會增加體液滯留造成水腫、體重增加，也增加心臟衰竭風險 (pioglitazone, rosiglitazone)。增加骨折風險。

SU、Insulin


效果好，但低血糖風險高！




針劑藥物使用流程


建議GLP-1RA或GIP/GLP-1RA優先於Insulin使用，其後加上基礎胰島素Basal Insulin(避免超過0.5U/kg/天)。若無法達標加上餐前胰島素Prandial Insulin (最大餐開始→2~3餐皆注射)。最後考慮合併基礎胰島素和餐前胰島素，或是混注型胰島素Premixed Insulin(每天1~3次)使用。




參考資料




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2022年12月16日 星期五

水腫、蛋白尿與腎病症候群

    

讀者：劉承恩

臨床案例


54歲的王先生，多年來糖尿病控制不佳，今日因雙腳以及陰囊水腫求診。檢驗發現有嚴重蛋白尿 (24小時尿蛋白10克)，血清白蛋白2.3克/dL，診斷為腎病症候群。臨床使用利尿劑、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)、葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)治療，並轉診進行腎臟切片。




腎病症候群(Nephrotic syndrome)


腎病症候群定義為嚴重蛋白尿 (成人24小時尿液蛋白質超過3.5克)、低白蛋白血症 (低於3.5 克/dL)和周邊水腫。臨床上也常合併高血脂症和血栓栓塞！


病因 (Etiology)


不管有無合併腎病症候群，巨量蛋白尿和原發性腎臟疾病或系統性疾病息息相關。

成年人的巨量蛋白尿，有30%和系統性疾病相關，例如糖尿病 (Diabetes mellitus, DM)、澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)或紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)。

其餘成因和原發性腎臟疾病有關，例如微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)、局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)和膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)。

腎病症候群也可能發生在細菌或病毒感染之後，包括感染相關腎絲球腎炎 (infection-associated glomerulonephritis)、膜增生性腎絲球腎炎 (Membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)和A型免疫球蛋白腎病變 (IgA-nephropathy)。

以上幾種腎病症候群通常會合併腎炎症候群 (Nephritic syndrome)相關症狀，包括血尿、變形紅血球和尿液紅血球圓柱體 (cast)。

中國在2009年到2018年進行了超過34000位腎病症候群患者的切片檢查，當中有38%是膜性腎病變、20%是微小病變腎病、11%是A型免疫球蛋白腎病變、6%是狼瘡腎炎 (lupus nephritis)、3.4%是局部性腎絲球硬化症。


微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)


微小病變腎病佔10 歲以下兒童腎病症候群的 90%，佔年齡較大兒童腎病症候群的 50% 以上。微小病變腎病也可能發生在成人，與使用非類固醇類消炎止痛藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)有關；也可能和惡性腫瘤有關，最常見的是霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)。

微小病變腎病意味這種疾病在光學顯微鏡(Light microscopy)底下檢查為正常或只有輕微膜性細胞增殖，免疫螢光染色 (Immunofluorescence)和光學顯微鏡通常沒有免疫複合物沉積的證據。微小病變腎病的特徵是在電子顯微鏡 (electron microscopy)底下發現上皮細胞足突 (epithelial cell foot processes)的瀰漫性融合而損失。




局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)


局部性腎絲球硬化症是成人腎病症候群常見原因，佔美國所有病例的39%，更佔黑人病例的 50% 以上。光學顯微鏡底下可發現部分腎絲球系膜細胞 (mesangial cell)塌陷和硬化。

局部性腎絲球硬化症可分為原發性或續發性，續發性與人類免疫缺乏病毒 (Human immunodeficiency virus, HIV)感染、逆流性腎病變 (Reflux nephropathy)、過往腎絲球損傷和重度肥胖有關。

臨床上可以根據病史來鑑別原發性和續發性，也可用蛋白尿發生的快慢和嚴重程度來區分。原發性通常為急性發作的腎病症候群合併瀰漫性足細胞足突 (podocyte foot process)消失；續發性通常為緩慢增加的蛋白尿、隨時間惡化的腎功能和節段性足細胞足突消失。

繼發性局部性腎絲球硬化症即使尿蛋白超過3至4克/天，也較少發生低白蛋白血症、水腫等腎病症候群表現。


膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)


膜性腎病變是白人成人原發性腎病症候群最常見的原因，特徵是基底膜 (basement membrane)增厚，並存在電子緻密沉積物 (electron dense deposits)，只有少量或沒有細胞增殖或浸潤。




膜性腎病變在成人常為原發性疾病，在兒童常為續發性疾病。大多數原發性膜性腎病變是由足細胞上磷脂酶A2 受體 (Phospholipase A2 receptor, PLA2R) 的自體免疫抗體引起的。續發性原因包括B型肝炎感染、自體免疫疾病如紅斑性狼瘡、甲狀腺炎、癌症以及特定藥物 (如NSAID, penicillamine, gold, captopril)。




澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)


相較於微小病變腎病常見於兒童，澱粉樣蛋白疾病則常見於老人腎病症候群。主要分為兩種類型：AL或原發性澱粉樣蛋白變性、AA或續發性澱粉樣蛋白變性。續發性與慢性發炎疾病有關，例如類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis, RA)、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease)或慢性骨髓炎 (chronic osteomyelitis)。


病理生理學 (Pathophysiology)


為何會有蛋白尿 (Proteinuria)？


蛋白尿來自腎絲球毛細血管壁的通透度增加，主要原因是足細胞足突 (podocyte foot process)消失以及裂孔隔膜破壞，造成大分子如白蛋白穿過血管壁進入尿液。足細胞 (podocyte)損傷可能導致成人和兒童原發性腎病症候群，例如膜性腎病變、微小病變腎病和局部性腎絲球硬化症。

腎病症候群患者中，流失的尿蛋白主要是白蛋白 (Albumin)，但其他血漿蛋白包括凝血抑製蛋白、轉鐵蛋白、免疫球蛋白和激素攜帶蛋白 (如維生素D結合蛋白)也可能流失。

為何血清白蛋白會降低 (Hypoalbuminemia)？


腎病症候群血清白蛋白降低的機制尚未完全清楚，大概可以用尿液流失白蛋白來解釋。

血清白蛋白降低會導致血液滲透壓降低，低滲透壓會增加肝臟合成白蛋白，也會增加肝臟合成脂蛋白導致高血脂症。

血清白蛋白降低較常出現在原發性腎絲球腎炎，例如膜性腎病變、原發性局部腎絲球硬化症和微小病變腎病，較少出現在續發性局部性腎絲球硬化症 (例如逆流性腎病變)。

為何會出現水腫 (edema)？


有兩種機轉可以解釋水腫的形成。

第一種機轉是血清白蛋白降低導致血管內滲透壓降低，導致水分滯留在組織間質而無法保留在血管內。

第二種機轉是腎小管鈉鉀離子通道異常，導致腎臟鈉與水的滯留。

利尿劑在這類水腫的效果會受限，主要是因為水分滯留在組織間質而非血管內。

為何會有高血脂症 (Hyperlipidemia)？


血脂肪過高主要表現在高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)和高三酸甘油脂血症 (hypertriglyceridemia)。主要原因是低滲透壓增加肝臟合成脂蛋白，也有可能和血脂肪清除減少有關。


併發症


水腫


蛋白尿和水腫是腎病症候群的主要表現，水腫會因地心引力出現在相對低處，例如腳水腫或睡醒時出現在眼眶周圍。嚴重的全身性水腫會造成肋膜積水、腹水、心包膜積水、陰囊水腫等。

蛋白質營養不足 (Protein malnutrition)


因腸胃道水腫導致食慾不振與噁心嘔吐，會導致蛋白質營養不足。

低血容量 (Hypovolemia)


低血容量可能起因於低白蛋白血症導致體液蓄積在間質而非血管中，也可能因過度使用利尿劑。

急性腎臟損傷 (Acute kidney injury)


急性腎臟損傷特別容易出現在嚴重蛋白尿和低白蛋白血症患者，主要機轉包括低血容量、間質水腫、腎小管損傷或在過程中使用非類固醇消炎止痛藥物 (NSAID)。

血栓栓塞 (Thromboembolism)


腎病症候群會增加10到40%動靜脈血栓的機率，特別是深層靜脈血栓、腎靜脈栓塞和肺栓塞，也有少部分腦部栓塞。

腎靜脈栓塞特別容易出現在膜性腎病變，尤其是蛋白尿流失每天超過10克的患者。病程可以是急性發生，包括出現腰痛、血尿和急性腎功能惡化，也可能是緩慢漸進發生。

腎病症候群血液會呈現高凝固狀態的機轉至今尚未完全明白。

感染 (Infection)


腎病症候群容易造成感染，感染也是抗生素普及前兒童腎病症候群的主要死因。感染包括反覆性呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎或敗血症。

病患特別容易受到有莢膜 (encapsulated)細菌---例如肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumonia)的感染，因此建議施打肺炎鏈球菌疫苗。

腎病症候群會造成免疫球蛋白低下症 (hypogammaglobulinemia)，特別在免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)不到 200 毫克/dL的患者。

腎病症候群若合併使用免疫抑制藥物---例如類固醇，會更增加感染的風險。


診斷 (Diagnosis)


評估蛋白尿


正常情況之下，收集24小時尿液中的尿蛋白應該低於150毫克/天，若超過3.5克/天即符合腎病症候群範圍的蛋白尿。

除了收集24小時尿液分析之外，也可以計算隨機尿液蛋白質和尿液肌酸酐的比值 (Urine protein/Cr ratio, UPCR)。

確認有腎病症候群蛋白尿之後，需評估是否合併糖尿病、紅斑性狼瘡或HIV感染，或是否使用物如NSAID、干擾素 (interferons)、雙磷酸鹽 (bisphosphonates)、鋰鹽 (lithium)、金 (gold)或青黴素 (penicillamine)。

抽血檢驗


一些抽血檢驗項目可以用來輔助評估，包括抗核抗體 (antinuclear antibodies, ANA)、補體 (C3, C4)、免疫球蛋白 (IgG, IgA, IgM)、蛋白質電泳 (protein electrophoresis)、梅毒 (syphilis)、愛滋病毒、B型肝炎、C型肝炎、冷凝球蛋白 (cryoglobulins)...等。

腎臟切片 (Kidney biopsy)


腎病症候群病因的黃金診斷仍需要靠腎臟切片。兒童腎病症候群因為有高比例是微小病變腎病，可直接嘗試使用類固醇治療；成人腎病症候群則需要腎臟切片確認診斷、評估預後和決定治療方向。


治療 (Treatment)


本文僅提供腎病症候群概括性治療的原則，若腎臟切片已確定為膜性腎病變、局部腎絲球硬化症、微小病變腎病、澱粉樣蛋白疾病或IgA腎病變，則須依循相關疾病治療指引。

蛋白尿


降低腎絲球壓力可減少蛋白尿和延緩疾病惡化，使用血管收縮素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEi)、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)可降低腎絲球壓力，但需要注意可能引起急性腎臟損傷或高血鉀，因此需要定期監測鉀離子與肌酸酐。

根據"葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)腎臟預後整理"，葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)可以使用在慢性腎臟病和蛋白尿患者，不管有無合併糖尿病。

水腫


水腫主要來自腎臟鈉滯留，飲食上必須嚴格限制鈉攝取 (每天2克以內)。

一般會使用環形利尿劑 (Loop diuretics)治療，治療效果會因為低白蛋白血症和蛋白尿而大打折扣，通常需要加重利尿劑劑量。

可以合併作用在不同位置的利尿劑，例如合併Loop diuretics、Thiazide、Spironolactone等利尿劑。

評估利尿劑效果最簡便有效的方法是量測體重。

高血脂症


飲食調整通常幫助有限，大都需要降血脂藥物治療，例如Statin。

高凝固狀態


若出現血栓栓塞，可使用肝素 (Heparin)、warfarin等抗血栓用藥。


總結


定義


腎病症候群定義為嚴重蛋白尿 (成人24小時尿液蛋白質超過3.5克)、低白蛋白血症 (低於3.5 克/dL)和周邊水腫。臨床上也常合併高血脂症和血栓栓塞！

病因


兒童最常見的腎病症候群是微小病變腎病。成人腎病症候群有30%合併系統性疾病例如糖尿病 (Diabetes mellitus, DM)、澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)或紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)。

其餘成因和原發性腎臟疾病有關，例如微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)、局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)和膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)。

嚴重蛋白尿卻無水腫或低白蛋白血症，通常是因為續發性局部性腎絲球硬化症造成。

病理生理學


蛋白尿來自腎絲球毛細血管壁的通透度增加，造成大分子穿過血管壁進入尿液，流失的尿蛋白主要是白蛋白 (Albumin)，但也包括凝血抑製蛋白、轉鐵蛋白、免疫球蛋白和激素攜帶蛋白 (如維生素D結合蛋白)。

併發症


蛋白尿與水腫是腎病症候群主要併發症。其餘併發症包括蛋白質營養不足、低血容量、急性腎臟損傷、高血脂症與相關粥狀動脈硬化症、靜脈動脈栓塞與肺栓塞、相關感染症。

診斷


病史詢問、理學檢查和檢驗可提供初步方向，但確定診斷需要腎臟切片。

治療


使用血管收縮素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEi)、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)、葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)降低腎絲球壓力。

限制鹽分攝取、使用利尿劑改善水腫。使用降血脂藥物治療高血脂症。使用肝素 (Heparin)和抗凝血劑Wardarin治療動靜脈血栓。

原發性腎病造成的腎病症候群通常需要使用免疫抑制劑。




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2022年12月1日 星期四

葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)腎臟預後整理

   
讀者：劉承恩

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑心血管預後試驗


在過去幾年的研究中，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)的心血管預後試驗，已證實對第 2 型糖尿病患的腎臟預後有幫助。




2015年的EMPA-REG (Empagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為尿液白蛋白與肌酸酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) >300 mg/g，血清肌酸酐(serum creatinine, SCr)倍增合併腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≤45 mL/min/1.73m2，開始腎臟替代療法(renal-replacement therapy, RRT)，以及腎臟相關死亡(death from renal disease)。使用Empagliflozin 10mg或25mg 可使腎臟綜合預後下降46%風險 (風險比值0.54, 95%信賴區間0.40-0.75)。

2017年的CANVAS (Canagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為eGFR持續降低大於等於40%，開始腎臟替代療法(包含透析與移植)，以及腎臟相關死亡。使用Canagliflozin 100mg 可使腎臟綜合預後下降40%風險 (風險比值0.60, 95%信賴區間0.47-0.77)。

2018年的DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為eGFR持續降低大於等於40%到eGFR小於 60 mL/min/1.73m2，末期腎疾病(end stage renal disease, ESRD)---包含透析至少90天、腎臟移植、eGFR持續小於15 mL/minute/1.73m2)，以及腎臟相關死亡。使用Dapagliflozin 10mg 可使腎臟綜合預下降47%風險 (風險比值0.53, 95%信賴區間0.43-0.66)。

2019年的VERTIS CV (Ertugliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為SCr倍增，腎臟替代療法---包含透析和移植，以及腎臟相關死亡。使用Ertugliflozin 5mg或15mg 對腎臟綜合預後缺乏統計學意義 (風險比值0.81, 95%信賴區間0.63-1.04)。

若將腎臟綜合預後指標統一定義為eGFR持續降低大於等於40%、進入腎臟替代療法、以及腎臟相關死亡，可發現四種SGLT2i皆可降低腎臟綜合預後風險，且有統計學意義。




鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑腎臟預後試驗


因著在心血管預後試驗中的優異表現，近年的臨床試驗更著重在SGLT2i腎臟治療的預後結果。包括收錄糖尿病腎病變的CREDENCE (Canagliflozin)；收錄慢性腎臟病合併蛋白尿(包含糖尿病、非糖尿病以及腎絲球腎炎)的DAPA-CKD (Dapagliflozin)；以及收錄慢性腎臟病(包含糖尿病、非糖尿病、非蛋白尿以及腎絲球腎炎)的EMPA-KIDNEY (Empagliflozin)。

在此三篇研究中，SGLT2i在腎臟預後中都表現出優異的成果，以下就分別和各位介紹！



CREDENCE (Canagliflozin 100mg 和安慰劑比較)


CREDENCE收錄第二型糖尿病腎病變患者共4401人，腎絲球過濾率介於30到90 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿(UACR介於300到5000mg/g)。分別給予Canagliflozin 100mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2.62年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。

主要複合性預後包括了末期腎病變(透析、移植、eGFR<15 mL/min/1.73m2)，SCr倍增至少30天以上，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Canagliflozin 100mg在主要複合性預後可下降30% 風險 (風險比值0.70, 95%信賴區間0.59-0.82)。

次要腎臟專一性預後包括了末期腎病變(透析、移植、eGFR<15) mL/min/1.73m2，SCr倍增至少30天以上，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Canagliflozin 100mg在次要腎臟專一性預後可下降34% 風險 (風險比值0.66, 95%信賴區間0.53-0.81)。

使用Canagliflozin 100mg每年eGFR平均約下降1.85 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降4.59 mL/min/1.73m2 左右，可顯著延緩病患進入透析的時間。

可惜的是，使用Canagliflozin 100mg在全因性死亡事件(Death from any cause)相較安慰劑並未達到統計學意義 (風險比值0.83, 95%信賴區間0.68-1.02)。

CREDENCE是第一個以腎臟預後作為主要複合性終點的SGLT2i研究。研究中發現：於糖尿病腎病變患者，使用每日Canagliflozin 100mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。




DAPA-CKD (Dapagliflozin 10mg 和安慰劑比較)


DAPA-CKD收錄慢性腎臟病合併蛋白尿患者共4304人，其中包括68%糖尿病患者，和32%非糖尿病患者。收案腎絲球過濾率介於25到75 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿(UACR介於200到5000mg/g)。

分別給予Dapagliflozin 10mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2.4年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。

主要複合性預後包括了eGFR持續減少大於 50%、末期腎臟病，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Dapagliflozin 10mg在主要複合性預後可下降39% 風險 (風險比值0.61, 95%信賴區間0.51-0.72)。次分析顯示糖尿病組下降36%風險，非糖尿病組下降50%風險。

次要腎臟專一性預後包括了eGFR持續減少大於 50%、末期腎臟病，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Dapagliflozin 10mg在次要腎臟專一性預後可下降44% 風險 (風險比值0.56, 95%信賴區間0.45-0.68)。次分析顯示糖尿病組下降43%風險，非糖尿病組下降49%風險。

使用Dapagliflozin 10mg每年eGFR平均約下降1.67 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降3.59 mL/min/1.73m2 左右，可顯著延緩病患進入透析的時間。

令人振奮的是，使用Dapagliflozin 10mg在全因性死亡事件(Death from any cause)可下降31% 風險 (風險比值0.69, 95%信賴區間0.53-0.88)，次分析顯示糖尿病組下降26%風險，非糖尿病組下降48%風險。是有史以來在研究中可以減少慢性腎臟病全因性死亡事件的藥物。

DAPA-CKD是第一個收錄非糖尿病慢性腎臟病、且以腎臟預後作為主要複合性終點的SGLT2i研究。研究中發現：於慢性腎臟病合併蛋白尿患者，不管是否有糖尿病，使用每日Dapgliflozin 10mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。

次分析發現腎絲球腎炎，例如IgA腎病變或局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)，使用每日Dapgliflozin 10mg相較於安慰劑，也可改善腎臟病變預後。




EMPA-KIDNEY (Empagliflozin 10mg 和安慰劑比較)


EMPA-KIDNEY收錄慢性腎臟病(不論有無糖尿病、蛋白尿)患者共6609人，其中包括46%糖尿病患者(其中有68位第一型糖尿病患者)，和54%非糖尿病患者。收案分為一組腎絲球過濾率介於45到90 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿UACR200mg/g以上；另一組腎絲球過濾率介於20到45 mL/min/1.73m2，不論是否有蛋白尿皆。

分別給予Empagliflozin 10mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。

主要複合性預後包括了eGFR持續減少大於40% 或至小於10mL/min/1.73m2，進展到末期腎病變，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Empagliflozin 10mg在主要複合性預後可下降28% 風險 (風險比值0.72, 95%信賴區間0.64-0.82)。

次分析顯示糖尿病組下降36%風險 (風險比值0.64, 95%信賴區間0.54-0.77)，非糖尿病組下降18%風險 (風險比值0.82, 95%信賴區間0.68-0.99)；UACR大於300mg/g組下降33%風險 (風險比值0.67, 95%信賴區間0.58-0.78)，UACR 30~300mg/g組無統計學意義 (風險比值0.91, 95%信賴區間0.65-1.26)，UACR小於30mg/g組無統計學意義 (風險比值1.01, 95%信賴區間0.66-1.55)。

次要腎臟專一性預後包括了eGFR持續減少大於40% 或至小於10mL/min/1.73m2，進展到末期腎病變，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Empagliflozin 10mg在次要腎臟專一性預後可下降29% 風險 (風險比值0.71, 95%信賴區間0.62-0.81)。

使用Empagliflozin 10mg每年eGFR平均約下降2.16 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降2.92 mL/min/1.73m2 左右。

可惜的是，使用Empagliflozin 10mg在全因性死亡事件(Death from any cause)相較安慰劑並未達到統計學意義 (風險比值0.87, 95%信賴區間0.70-1.08)。

EMPA-KIDNEY擴大了研究對象至沒有糖尿病、沒有蛋白尿的慢性腎臟病，以及eGFR低至20 mL/min/1.73m2患者。研究中發現：於慢性腎臟病患者，不管是否有糖尿病，使用每日Empgliflozin 10mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。但病患若無巨量白蛋白尿 (UACR小於300mg/g)，使用Empagliflozin則未看見明顯好處。




結論


SGLT2i的心血管預後試驗，已證實對第 2 型糖尿病患的腎臟預後有幫助。接續的腎臟預後試驗包括CREDENCE (Canagliflozin)、DAPA-CKD (Dapagliflozin)以及EMPA-KIDNEY (Empagliflozin)。除了收錄eGFR範圍往下延伸，也收錄了非糖尿病、非蛋白尿、腎絲球腎炎、第一型糖尿病等患者。

試驗結果是令人振奮的！相較於安慰劑，Canagliflozin 100mg在主要複合性預後可降低30%風險，次要腎臟專一性預後可降低34%風險；Dapagliflozin 10mg在主要複合性預後可降低39%風險，次要腎臟專一性預後可降低44%風險，全因性死亡可降低31%風險；Empagliflozin 10mg在主要複合性預後可降低39%風險，次要腎臟專一性預後可降低44%風險。




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2022年11月3日 星期四

空氣汙染與腎臟病

  

讀者：劉承恩





空汙季節報到


每年10月至隔年3月是臺灣空氣品質不佳的季節，濃厚的霧霾就像一層薄紗，遮蔽了湛藍的天、掩蓋了翠綠的山。空氣污染會增加心血管疾病，特別是空氣中的細懸浮微粒PM10、PM2.5、臭氧O3、二氧化氮NO2，更是空污中影響心血管健康的重要因子。

空氣汙染中的細懸浮微粒PM 2.5是否會增加慢性腎臟病發生率？或增加血液透析患者心血管事件或死亡率呢？以下兩篇研究可以給我們參考！


空氣汙染與慢性腎臟病





來自中國的前瞻性世代研究，在2005~2018年間，從湖南省的 121 個縣市收案 72425 名非慢性腎臟病參與者。根據居住地與空氣污染物數據互相對照，計算每個參與者年平均 PM 2.5濃度。每個參與者在追蹤期間都有至少有2次腎功能eGFR評估。

實驗比較PM2.5濃度、濕度、溫度和慢性腎臟病的關聯。發現過去 1 年累積平均 PM 2.5濃度每增加 10μg/m3會增加慢性腎臟病發病風險，風險比率為1.71 [95% 信賴區間1.58-1.85]。另外，PM 2.5增加慢性腎臟病與濕度有正相關性，風險比率為3.59 [95% 信賴區間0.97-6.21]。

結論：細懸浮微粒PM2.5暴露與慢性腎臟病的發生有關！空氣汙染與濕度上升對慢性腎臟病有相乘交互作用！


空氣汙染與血液透析患者





來自美國的前瞻性世代研究，在2011~2016年間，從美國腎臟數據系統(United States Renal Data System)中分析了314079名成人血液透析患者。研究根據收案患者透析室的郵政編碼對照該地區PM 2.5濃度來計算每個參與者的年平均PM 2.5暴露量。

研究比較環境中PM 2.5與心血管事件---包括因腦血管疾病、缺血性心臟病、高血壓疾病、心臟衰竭、心臟停止而至急診求診或住院，以及心血管事件死亡率。

研究發現年平均PM2.5每增加1μg/m3，會造成心血管事件增加，風險比率為1.02 [95% 信賴區間 1.01-1.02]；也會造成心血管事件死亡率增加，風險比率為1.02 [95% 信賴區間1.02-1.03]。在高齡、患有慢性阻塞性肺疾病或亞洲人的患者中，長期 PM 2.5暴露與不良反應之間存在更強的關聯。

結論：在接受常規血液透析的患者中，長期PM 2.5暴露與心血管疾病預後相關，特別在高齡、亞洲人和慢性阻塞性肺疾病患者更加顯著。


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2022年8月9日 星期二

腎臟病相關搔癢症

 

讀者：劉承恩





搔癢症


搔癢是一種不舒服的感覺，導致想要搔抓皮膚，根據持續時間可分為急性和慢性，慢性意味著存在六周以上時間。慢性搔癢可能以連續性或間歇性方法表現，病因可分為皮膚性、全身性、神經性、心因性、混合性。

常見的搔癢症可能為皮膚疾病(異位性皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬)，也可能是相關的全身性慢性疾病，例如肝臟疾病、血液腫瘤疾病、風濕免疫病或腎臟病引起。


腎臟病相關搔癢症


慢性腎臟病除了腎臟以外也會影響其他器官，例如心血管、神經、免疫與皮膚相關疾病。今天要介紹的慢性腎臟病相關搔癢症(Chronic kidney disease associated pruritus, CKD-aP)或稱尿毒症搔癢，意指皮膚搔癢乃因腎臟疾病而非其他疾病所引起。

慢性腎臟病相關搔癢症是常見疾病，它影響約有80%的透析患者，而其中40%為中到重度搔癢。接受成功腎臟移植的患者有高達 32% 的病例仍抱怨皮膚搔癢，儘管已經低於之前的透析治療期間的比例。

搔癢會導致衰弱、減低生活品質，增加感染風險、住院、甚至死亡。有嚴重搔癢症狀的透析患者，相較輕微或無症狀患者，更容易中斷或抗拒透析。

搔癢症也會引起睡眠障礙、身體疲倦、工作能力下降、關係與自尊惡化、憂鬱、疼痛、降低透析與藥物遵從性，增加感染風險、增加住院(心血管、感染或皮膚相關併發症。

造成腎臟病相關搔癢症原因有許多，包括尿毒素、免疫功能障礙、嗎啡類藥物傳導異常、感染性病原體、神經病變、透析不足或其他因素(包含維生素 A 過多症、鋁中毒與空氣汙染)。




尿毒素 (Uremic toxins)


尿毒素是因腎臟代謝異常而累積在體內的物質，其中可以區分三大類物質：游離水溶性低分子量分子 (low molecular weight molecules, LMWM) (<0.5 kDa)、中分子 (Middel molecules, MM) (0.5–60 kDa) 和蛋白質結合的尿毒素 (protein-bound uremic toxin, PBUT)。這些尿毒素物質的累積也是搔癢的成因之一。

低分子量分子 (LMWM) 是不與蛋白質結合的水溶性物質，與中分子和 PBUT 相比，它們很容易通過透析膜清除。關於低分子量(LMWM)與中分子量(MM)分子的去除，血液透析過濾術 (HemodiafiltrationHDF) 會比血液透析 (hemodialysis, HD)更有效。




治療


可以先給予局部治療(給予滋潤乳液)、照光治療(窄波中波紫外線治療Narrow band UVB)。

藥物治療方面包括抗組織胺、Gabapentin (Neurontin)、Pregabalin (Lyrica)、Ondansetron (化療止吐藥)、和活性碳。

針對蛋白質結合尿毒素的減量策略包含減少製造(適當蛋白質攝取、攝取纖維、益生菌、益生源、瀉藥)、減少腸道吸收(活性炭、AST-120 Kremezin)、以及增加清除(盡量保留殘餘腎功能、改善透析品質、進行腎臟移植)。




結論


腎臟病相關搔癢症具有顯著的流行病學、臨床特徵和結果。它的發病機制特別複雜，儘管某些主要機轉現已明確確立。這些包括代謝失衡、免疫功能障礙、嗎啡類藥物傳遞改變、傳染病原體、乾燥症、神經病變和各種透析相關因素。

腎臟病相關搔癢症可以透過局部治療、光療和全身治療改善。這些方式主要分別以潤膚劑、窄波中波紫外線治療和神經藥物(gabapentinoids)為代表。這些方法主要在改善乾燥症並補充皮膚屏障，減少發炎並減少瘙癢通路中神經衝動的傳導。


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