劉承恩醫師: 第一個口服腸泌素---瑞倍適Rybelsus

Semaglutide口服版本---瑞倍適Rybelsus

Semaglutide是一種腸泌素---第一型升糖素類似胜肽(Glucagon-like peptide 1, GLP1)類似物，與人類自身的GLP-1 有94% 的序列相似度。Semaglutide 的作用類似GLP-1 受體促效劑(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RA)，可選擇性結合 GLP-1 受體並將其活化。

今天要和大家介紹的是全世界第一個口服的GLP-1RA---瑞倍適Rybelsus。

GLP-1在身體的作用

GLP-1 是一種生理激素，對葡萄糖和食慾調節及心血管系統具有多種作用。

葡萄糖及食慾的作用特別經由胰臟及腦部的 GLP-1 受體達成。GLP-1降低血糖的方式取決於葡萄糖濃度：體內血糖濃度高時，降低血糖的作用機轉包括刺激胰島素分泌並降低升糖素分泌，並在餐後初期小幅延遲胃排空。體內血糖濃度低時，GLP-1會降低胰島素分泌，但不影響升糖素分泌。GLP-1透過降低整體食慾，減少熱量攝取，進而減輕體重及降低體脂。

GLP-1 受體也表現於心臟、血管組織、免疫系統、腎臟等部位。GLP-1RA對血脂有益，可以降低收縮壓及減少發炎反應。動物試驗中，GLP-1RA可透過防止主動脈斑塊惡化及減少斑塊內發炎反應，進而減緩動脈粥狀硬化的形成。

第一個口服GLP-1RA有什麼特別之處？

儘管GLP-1RA具有許多優點，但過去一直以皮下注射的針劑形式使用，主要是因為胃部具有低pH值的酸性環境，其中存在蛋白酶可能會破壞和分解GLP-1RA。加上胃上皮的通透性較差，導致口服GLP-1RA的體內吸收率不到0.01%。

瑞倍適Rybelsus是由Semaglutide和SNAC所組成，SNAC可以穩定胃部PH值、減少蛋白酶破壞分解，並且增加胃上皮細胞通透度，幫助藥物吸收。

風險、禁忌、限制與不良反應

在小鼠和大鼠中，Semaglutide的暴露量提高甲狀腺C細胞腫瘤(腺瘤及惡性腫瘤)發生率，且腫瘤發生率與劑量和治療持續時間相關。目前尚不清楚瑞倍適是否會在人體內造成甲狀腺C細胞腫瘤。

因為以上顧慮，瑞倍適禁止用於本身或家族有甲狀腺髓質癌病史，或罹患第二型多發性內分泌腫瘤症候群(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)的病人。使用時應該提醒病人注意甲狀腺腫瘤的症狀(例如頸部腫塊、吞嚥困難、呼吸困難、聲音持續沙啞)。

使用Semaglutide應告知病人急性胰臟炎的典型症狀，疑似發生胰臟炎時，應停用 semaglutide。針對具有胰臟炎病史的病人，使用時應特別謹慎。

Semaglutide不應使用於第一型糖尿病病人或治療糖尿病酮酸中毒，因為此等狀況會治療無效。

動物試驗已證實Semaglutide具生殖毒性，建議有生育能力的女性在接受Semaglutide治療時，需採用避孕措施。如果想要懷孕或已懷孕，應停用Semaglutide。由於Semaglutide 的半衰期較長，計畫懷孕前至少兩個月應停用。哺乳大鼠會將Semaglutide及其代謝物透過乳汁排出，由於無法排除哺乳嬰幼兒的風險，哺乳期間不應使用瑞倍適。

臨床試驗最常通報的不良反應是胃腸道問題，包括噁心 (極常見)、腹瀉 (極常見)及嘔吐 (常見)。

其他不良反應包括低血糖，特別是與磺醯脲類藥物或胰島素併用時。另外就是急性胰臟炎與體重減輕。

PIONEER系列研究

PIONEER1 是比較Semaglutide單一療法不同劑量和安慰劑的差異。在一項為期 26 週的雙盲試驗中，703 名飲食及運動無法有效控制血糖的第二型糖尿病病人，隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14 毫克或安慰劑。26周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

使用後多久會降低HbA1c和體重？從PIONEER 1來看，持續使用就會持續下降，幅度和劑量相關，至少到26周！

PIONEER 2 是比較Semaglutide和Empagliflozin(商品名Jardiance恩排糖)，兩者皆併用 metformin。在一項為期 52 週的開放性試驗中，822 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14 毫克或每日一次Empagliflozin 25 毫克，兩組皆併用 metformin。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

從PIONEER 2來看，降糖化血色素效果Semaglutide 14毫克較好，但減輕體重幅度兩者就差異不大。

PIONEER 3 是比較Semaglutide和Sitagliptin(商品名Januvia佳糖維)，兩者皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。在一項為期 78 週雙盲、雙模擬試驗中，1864名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14毫克或Sitagliptin 100毫克，皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。26周與78周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

PIONEER 4是比較Semaglutide、Liraglutide(商品名Victoza胰妥善)和安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)。在一項為期 52 週雙盲、雙模擬試驗中，711 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14毫克、皮下注射Liraglutide 1.8毫克或安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上 SGLT2 抑制劑。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

PIONEER系列26周後HbA1c、體重與腸胃道副作用

在HbA1c方面，經過26周，瑞倍適3毫克降幅約0.6~0.9%，瑞倍適7毫克降幅約0.9~1.2%，瑞倍適14毫克降幅約1~1.4%。

在體重方面，經過26周，瑞倍適3毫克減重約1.2~1.5公斤，瑞倍適7毫克減重約2.2~2.4公斤，瑞倍適14毫克減重約3.1~4.4公斤。

大約有3~5成的使用者出現腸胃道副作用，多半為輕度至中度且與劑量相關，建議從低劑量循序漸進調整。

心血管安全試驗

在PIONEER 6雙盲試驗中，3183 名具有心血管疾病高風險的第二型糖尿病病人，除接受標準療法外，隨機分配至每日一次瑞倍適14毫克或安慰劑，觀察期間中位數為 16 個月。

主要評估指標為首次發生任何重大心血管不良事件 (major cardiovascular event, MACE)的時間，包括心血管疾病死亡、非致死心肌梗塞或非致死中風。發生首次 MACE 的總人數為 137：semaglutide 組為 61 (3.8%)，安慰劑組為 76 (4.8%)。分析首次發生MACE 的時間，得出危險比為 0.79，95%信賴區間0.57~1.11。