讀者：劉承恩
臨床案例
54歲的王先生，多年來糖尿病控制不佳，今日因雙腳以及陰囊水腫求診。檢驗發現有嚴重蛋白尿 (24小時尿蛋白10克)，血清白蛋白2.3克/dL，診斷為腎病症候群。臨床使用利尿劑、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)、葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)治療，並轉診進行腎臟切片。
腎病症候群(Nephrotic syndrome)
腎病症候群定義為嚴重蛋白尿 (成人24小時尿液蛋白質超過3.5克)、低白蛋白血症 (低於3.5 克/dL)和周邊水腫。臨床上也常合併高血脂症和血栓栓塞！
病因 (Etiology)
不管有無合併腎病症候群，巨量蛋白尿和原發性腎臟疾病或系統性疾病息息相關。
成年人的巨量蛋白尿，有30%和系統性疾病相關，例如糖尿病 (Diabetes mellitus, DM)、澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)或紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)。
其餘成因和原發性腎臟疾病有關，例如微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)、局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)和膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)。
腎病症候群也可能發生在細菌或病毒感染之後，包括感染相關腎絲球腎炎 (infection-associated glomerulonephritis)、膜增生性腎絲球腎炎 (Membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)和A型免疫球蛋白腎病變 (IgA-nephropathy)。
以上幾種腎病症候群通常會合併腎炎症候群 (Nephritic syndrome)相關症狀，包括血尿、變形紅血球和尿液紅血球圓柱體 (cast)。
中國在2009年到2018年進行了超過34000位腎病症候群患者的切片檢查，當中有38%是膜性腎病變、20%是微小病變腎病、11%是A型免疫球蛋白腎病變、6%是狼瘡腎炎 (lupus nephritis)、3.4%是局部性腎絲球硬化症。
微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)
微小病變腎病佔10 歲以下兒童腎病症候群的 90%，佔年齡較大兒童腎病症候群的 50% 以上。微小病變腎病也可能發生在成人，與使用非類固醇類消炎止痛藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)有關；也可能和惡性腫瘤有關，最常見的是霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)。
微小病變腎病意味這種疾病在光學顯微鏡(Light microscopy)底下檢查為正常或只有輕微膜性細胞增殖，免疫螢光染色 (Immunofluorescence)和光學顯微鏡通常沒有免疫複合物沉積的證據。微小病變腎病的特徵是在電子顯微鏡 (electron microscopy)底下發現上皮細胞足突 (epithelial cell foot processes)的瀰漫性融合而損失。
局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)
局部性腎絲球硬化症是成人腎病症候群常見原因，佔美國所有病例的39%，更佔黑人病例的 50% 以上。光學顯微鏡底下可發現部分腎絲球系膜細胞 (mesangial cell)塌陷和硬化。
局部性腎絲球硬化症可分為原發性或續發性，續發性與人類免疫缺乏病毒 (Human immunodeficiency virus, HIV)感染、逆流性腎病變 (Reflux nephropathy)、過往腎絲球損傷和重度肥胖有關。
臨床上可以根據病史來鑑別原發性和續發性，也可用蛋白尿發生的快慢和嚴重程度來區分。原發性通常為急性發作的腎病症候群合併瀰漫性足細胞足突 (podocyte foot process)消失；續發性通常為緩慢增加的蛋白尿、隨時間惡化的腎功能和節段性足細胞足突消失。
繼發性局部性腎絲球硬化症即使尿蛋白超過3至4克/天，也較少發生低白蛋白血症、水腫等腎病症候群表現。
膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)
膜性腎病變是白人成人原發性腎病症候群最常見的原因，特徵是基底膜 (basement membrane)增厚，並存在電子緻密沉積物 (electron dense deposits)，只有少量或沒有細胞增殖或浸潤。
膜性腎病變在成人常為原發性疾病，在兒童常為續發性疾病。大多數原發性膜性腎病變是由足細胞上磷脂酶A2 受體 (Phospholipase A2 receptor, PLA2R) 的自體免疫抗體引起的。續發性原因包括B型肝炎感染、自體免疫疾病如紅斑性狼瘡、甲狀腺炎、癌症以及特定藥物 (如NSAID, penicillamine, gold, captopril)。
澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)
相較於微小病變腎病常見於兒童，澱粉樣蛋白疾病則常見於老人腎病症候群。主要分為兩種類型：AL或原發性澱粉樣蛋白變性、AA或續發性澱粉樣蛋白變性。續發性與慢性發炎疾病有關，例如類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis, RA)、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease)或慢性骨髓炎 (chronic osteomyelitis)。
病理生理學 (Pathophysiology)
為何會有蛋白尿 (Proteinuria)？
蛋白尿來自腎絲球毛細血管壁的通透度增加，主要原因是足細胞足突 (podocyte foot process)消失以及裂孔隔膜破壞，造成大分子如白蛋白穿過血管壁進入尿液。足細胞 (podocyte)損傷可能導致成人和兒童原發性腎病症候群，例如膜性腎病變、微小病變腎病和局部性腎絲球硬化症。
腎病症候群患者中，流失的尿蛋白主要是白蛋白 (Albumin)，但其他血漿蛋白包括凝血抑製蛋白、轉鐵蛋白、免疫球蛋白和激素攜帶蛋白 (如維生素D結合蛋白)也可能流失。
為何血清白蛋白會降低 (Hypoalbuminemia)？
腎病症候群血清白蛋白降低的機制尚未完全清楚，大概可以用尿液流失白蛋白來解釋。
血清白蛋白降低會導致血液滲透壓降低，低滲透壓會增加肝臟合成白蛋白，也會增加肝臟合成脂蛋白導致高血脂症。
血清白蛋白降低較常出現在原發性腎絲球腎炎，例如膜性腎病變、原發性局部腎絲球硬化症和微小病變腎病，較少出現在續發性局部性腎絲球硬化症 (例如逆流性腎病變)。
為何會出現水腫 (edema)？
有兩種機轉可以解釋水腫的形成。
第一種機轉是血清白蛋白降低導致血管內滲透壓降低，導致水分滯留在組織間質而無法保留在血管內。
第二種機轉是腎小管鈉鉀離子通道異常，導致腎臟鈉與水的滯留。
利尿劑在這類水腫的效果會受限，主要是因為水分滯留在組織間質而非血管內。
為何會有高血脂症 (Hyperlipidemia)？
血脂肪過高主要表現在高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)和高三酸甘油脂血症 (hypertriglyceridemia)。主要原因是低滲透壓增加肝臟合成脂蛋白，也有可能和血脂肪清除減少有關。
併發症
水腫
蛋白尿和水腫是腎病症候群的主要表現，水腫會因地心引力出現在相對低處，例如腳水腫或睡醒時出現在眼眶周圍。嚴重的全身性水腫會造成肋膜積水、腹水、心包膜積水、陰囊水腫等。
蛋白質營養不足 (Protein malnutrition)
因腸胃道水腫導致食慾不振與噁心嘔吐，會導致蛋白質營養不足。
低血容量 (Hypovolemia)
低血容量可能起因於低白蛋白血症導致體液蓄積在間質而非血管中，也可能因過度使用利尿劑。
急性腎臟損傷 (Acute kidney injury)
急性腎臟損傷特別容易出現在嚴重蛋白尿和低白蛋白血症患者，主要機轉包括低血容量、間質水腫、腎小管損傷或在過程中使用非類固醇消炎止痛藥物 (NSAID)。
血栓栓塞 (Thromboembolism)
腎病症候群會增加10到40%動靜脈血栓的機率，特別是深層靜脈血栓、腎靜脈栓塞和肺栓塞，也有少部分腦部栓塞。
腎靜脈栓塞特別容易出現在膜性腎病變，尤其是蛋白尿流失每天超過10克的患者。病程可以是急性發生，包括出現腰痛、血尿和急性腎功能惡化，也可能是緩慢漸進發生。
腎病症候群血液會呈現高凝固狀態的機轉至今尚未完全明白。
感染 (Infection)
腎病症候群容易造成感染，感染也是抗生素普及前兒童腎病症候群的主要死因。感染包括反覆性呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎或敗血症。
病患特別容易受到有莢膜 (encapsulated)細菌---例如肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumonia)的感染，因此建議施打肺炎鏈球菌疫苗。
腎病症候群會造成免疫球蛋白低下症 (hypogammaglobulinemia)，特別在免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)不到 200 毫克/dL的患者。
腎病症候群若合併使用免疫抑制藥物---例如類固醇，會更增加感染的風險。
診斷 (Diagnosis)
評估蛋白尿
正常情況之下，收集24小時尿液中的尿蛋白應該低於150毫克/天，若超過3.5克/天即符合腎病症候群範圍的蛋白尿。
除了收集24小時尿液分析之外，也可以計算隨機尿液蛋白質和尿液肌酸酐的比值 (Urine protein/Cr ratio, UPCR)。
確認有腎病症候群蛋白尿之後，需評估是否合併糖尿病、紅斑性狼瘡或HIV感染，或是否使用物如NSAID、干擾素 (interferons)、雙磷酸鹽 (bisphosphonates)、鋰鹽 (lithium)、金 (gold)或青黴素 (penicillamine)。
抽血檢驗
一些抽血檢驗項目可以用來輔助評估，包括抗核抗體 (antinuclear antibodies, ANA)、補體 (C3, C4)、免疫球蛋白 (IgG, IgA, IgM)、蛋白質電泳 (protein electrophoresis)、梅毒 (syphilis)、愛滋病毒、B型肝炎、C型肝炎、冷凝球蛋白 (cryoglobulins)...等。
腎臟切片 (Kidney biopsy)
腎病症候群病因的黃金診斷仍需要靠腎臟切片。兒童腎病症候群因為有高比例是微小病變腎病，可直接嘗試使用類固醇治療；成人腎病症候群則需要腎臟切片確認診斷、評估預後和決定治療方向。
治療 (Treatment)
本文僅提供腎病症候群概括性治療的原則，若腎臟切片已確定為膜性腎病變、局部腎絲球硬化症、微小病變腎病、澱粉樣蛋白疾病或IgA腎病變，則須依循相關疾病治療指引。
蛋白尿
降低腎絲球壓力可減少蛋白尿和延緩疾病惡化，使用血管收縮素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEi)、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)可降低腎絲球壓力，但需要注意可能引起急性腎臟損傷或高血鉀，因此需要定期監測鉀離子與肌酸酐。
根據"葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)腎臟預後整理"，葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)可以使用在慢性腎臟病和蛋白尿患者，不管有無合併糖尿病。
水腫
水腫主要來自腎臟鈉滯留，飲食上必須嚴格限制鈉攝取 (每天2克以內)。
一般會使用環形利尿劑 (Loop diuretics)治療，治療效果會因為低白蛋白血症和蛋白尿而大打折扣，通常需要加重利尿劑劑量。
可以合併作用在不同位置的利尿劑，例如合併Loop diuretics、Thiazide、Spironolactone等利尿劑。
評估利尿劑效果最簡便有效的方法是量測體重。
高血脂症
飲食調整通常幫助有限，大都需要降血脂藥物治療，例如Statin。
高凝固狀態
若出現血栓栓塞，可使用肝素 (Heparin)、warfarin等抗血栓用藥。
總結
定義
腎病症候群定義為嚴重蛋白尿 (成人24小時尿液蛋白質超過3.5克)、低白蛋白血症 (低於3.5 克/dL)和周邊水腫。臨床上也常合併高血脂症和血栓栓塞！
病因
兒童最常見的腎病症候群是微小病變腎病。成人腎病症候群有30%合併系統性疾病例如糖尿病 (Diabetes mellitus, DM)、澱粉樣蛋白疾病 (Amyloidosis)或紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)。
其餘成因和原發性腎臟疾病有關，例如微小病變腎病 (Minimal change disease, MCD)、局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)和膜性腎病變 (Membranous nephropathy, MN)。
嚴重蛋白尿卻無水腫或低白蛋白血症，通常是因為續發性局部性腎絲球硬化症造成。
病理生理學
蛋白尿來自腎絲球毛細血管壁的通透度增加，造成大分子穿過血管壁進入尿液，流失的尿蛋白主要是白蛋白 (Albumin)，但也包括凝血抑製蛋白、轉鐵蛋白、免疫球蛋白和激素攜帶蛋白 (如維生素D結合蛋白)。
併發症
蛋白尿與水腫是腎病症候群主要併發症。其餘併發症包括蛋白質營養不足、低血容量、急性腎臟損傷、高血脂症與相關粥狀動脈硬化症、靜脈動脈栓塞與肺栓塞、相關感染症。
診斷
病史詢問、理學檢查和檢驗可提供初步方向，但確定診斷需要腎臟切片。
治療
使用血管收縮素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEi)、血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB)、葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2i)降低腎絲球壓力。
限制鹽分攝取、使用利尿劑改善水腫。使用降血脂藥物治療高血脂症。使用肝素 (Heparin)和抗凝血劑Wardarin治療動靜脈血栓。
原發性腎病造成的腎病症候群通常需要使用免疫抑制劑。
