讀者：劉承恩
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑心血管預後試驗
在過去幾年的研究中，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)的心血管預後試驗，已證實對第 2 型糖尿病患的腎臟預後有幫助。
2015年的EMPA-REG (Empagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為尿液白蛋白與肌酸酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) >300 mg/g，血清肌酸酐(serum creatinine, SCr)倍增合併腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≤45 mL/min/1.73m2，開始腎臟替代療法(renal-replacement therapy, RRT)，以及腎臟相關死亡(death from renal disease)。使用Empagliflozin 10mg或25mg 可使腎臟綜合預後下降46%風險 (風險比值0.54, 95%信賴區間0.40-0.75)。
2017年的CANVAS (Canagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為eGFR持續降低大於等於40%，開始腎臟替代療法(包含透析與移植)，以及腎臟相關死亡。使用Canagliflozin 100mg 可使腎臟綜合預後下降40%風險 (風險比值0.60, 95%信賴區間0.47-0.77)。
2018年的DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為eGFR持續降低大於等於40%到eGFR小於 60 mL/min/1.73m2，末期腎疾病(end stage renal disease, ESRD)---包含透析至少90天、腎臟移植、eGFR持續小於15 mL/minute/1.73m2)，以及腎臟相關死亡。使用Dapagliflozin 10mg 可使腎臟綜合預下降47%風險 (風險比值0.53, 95%信賴區間0.43-0.66)。
2019年的VERTIS CV (Ertugliflozin)，將腎臟綜合預後指標定義為SCr倍增，腎臟替代療法---包含透析和移植，以及腎臟相關死亡。使用Ertugliflozin 5mg或15mg 對腎臟綜合預後缺乏統計學意義 (風險比值0.81, 95%信賴區間0.63-1.04)。
若將腎臟綜合預後指標統一定義為eGFR持續降低大於等於40%、進入腎臟替代療法、以及腎臟相關死亡，可發現四種SGLT2i皆可降低腎臟綜合預後風險，且有統計學意義。
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑腎臟預後試驗
因著在心血管預後試驗中的優異表現，近年的臨床試驗更著重在SGLT2i腎臟治療的預後結果。包括收錄糖尿病腎病變的CREDENCE (Canagliflozin)；收錄慢性腎臟病合併蛋白尿(包含糖尿病、非糖尿病以及腎絲球腎炎)的DAPA-CKD (Dapagliflozin)；以及收錄慢性腎臟病(包含糖尿病、非糖尿病、非蛋白尿以及腎絲球腎炎)的EMPA-KIDNEY (Empagliflozin)。
在此三篇研究中，SGLT2i在腎臟預後中都表現出優異的成果，以下就分別和各位介紹！
CREDENCE (Canagliflozin 100mg 和安慰劑比較)
CREDENCE收錄第二型糖尿病腎病變患者共4401人，腎絲球過濾率介於30到90 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿(UACR介於300到5000mg/g)。分別給予Canagliflozin 100mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2.62年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。
主要複合性預後包括了末期腎病變(透析、移植、eGFR<15 mL/min/1.73m2)，SCr倍增至少30天以上，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Canagliflozin 100mg在主要複合性預後可下降30% 風險 (風險比值0.70, 95%信賴區間0.59-0.82)。
次要腎臟專一性預後包括了末期腎病變(透析、移植、eGFR<15) mL/min/1.73m2，SCr倍增至少30天以上，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Canagliflozin 100mg在次要腎臟專一性預後可下降34% 風險 (風險比值0.66, 95%信賴區間0.53-0.81)。
使用Canagliflozin 100mg每年eGFR平均約下降1.85 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降4.59 mL/min/1.73m2 左右，可顯著延緩病患進入透析的時間。
可惜的是，使用Canagliflozin 100mg在全因性死亡事件(Death from any cause)相較安慰劑並未達到統計學意義 (風險比值0.83, 95%信賴區間0.68-1.02)。
CREDENCE是第一個以腎臟預後作為主要複合性終點的SGLT2i研究。研究中發現：於糖尿病腎病變患者，使用每日Canagliflozin 100mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。
DAPA-CKD (Dapagliflozin 10mg 和安慰劑比較)
DAPA-CKD收錄慢性腎臟病合併蛋白尿患者共4304人，其中包括68%糖尿病患者，和32%非糖尿病患者。收案腎絲球過濾率介於25到75 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿(UACR介於200到5000mg/g)。
分別給予Dapagliflozin 10mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2.4年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。
主要複合性預後包括了eGFR持續減少大於 50%、末期腎臟病，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Dapagliflozin 10mg在主要複合性預後可下降39% 風險 (風險比值0.61, 95%信賴區間0.51-0.72)。次分析顯示糖尿病組下降36%風險，非糖尿病組下降50%風險。
次要腎臟專一性預後包括了eGFR持續減少大於 50%、末期腎臟病，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Dapagliflozin 10mg在次要腎臟專一性預後可下降44% 風險 (風險比值0.56, 95%信賴區間0.45-0.68)。次分析顯示糖尿病組下降43%風險，非糖尿病組下降49%風險。
使用Dapagliflozin 10mg每年eGFR平均約下降1.67 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降3.59 mL/min/1.73m2 左右，可顯著延緩病患進入透析的時間。
令人振奮的是，使用Dapagliflozin 10mg在全因性死亡事件(Death from any cause)可下降31% 風險 (風險比值0.69, 95%信賴區間0.53-0.88)，次分析顯示糖尿病組下降26%風險，非糖尿病組下降48%風險。是有史以來在研究中可以減少慢性腎臟病全因性死亡事件的藥物。
DAPA-CKD是第一個收錄非糖尿病慢性腎臟病、且以腎臟預後作為主要複合性終點的SGLT2i研究。研究中發現：於慢性腎臟病合併蛋白尿患者，不管是否有糖尿病，使用每日Dapgliflozin 10mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。
次分析發現腎絲球腎炎，例如IgA腎病變或局部性腎絲球硬化症 (Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)，使用每日Dapgliflozin 10mg相較於安慰劑，也可改善腎臟病變預後。
EMPA-KIDNEY (Empagliflozin 10mg 和安慰劑比較)
EMPA-KIDNEY收錄慢性腎臟病(不論有無糖尿病、蛋白尿)患者共6609人，其中包括46%糖尿病患者(其中有68位第一型糖尿病患者)，和54%非糖尿病患者。收案分為一組腎絲球過濾率介於45到90 mL/min/1.73m2，合併蛋白尿UACR200mg/g以上；另一組腎絲球過濾率介於20到45 mL/min/1.73m2，不論是否有蛋白尿皆。
分別給予Empagliflozin 10mg或是安慰劑作為介入組以及對照組，進行隨機雙盲實驗，平均追蹤2年。兩組同時都會給予最大劑量的ACEi或是ARB類藥物。
主要複合性預後包括了eGFR持續減少大於40% 或至小於10mL/min/1.73m2，進展到末期腎病變，和腎臟或心血管相關死亡。相較於安慰劑，使用Empagliflozin 10mg在主要複合性預後可下降28% 風險 (風險比值0.72, 95%信賴區間0.64-0.82)。
次分析顯示糖尿病組下降36%風險 (風險比值0.64, 95%信賴區間0.54-0.77)，非糖尿病組下降18%風險 (風險比值0.82, 95%信賴區間0.68-0.99)；UACR大於300mg/g組下降33%風險 (風險比值0.67, 95%信賴區間0.58-0.78)，UACR 30~300mg/g組無統計學意義 (風險比值0.91, 95%信賴區間0.65-1.26)，UACR小於30mg/g組無統計學意義 (風險比值1.01, 95%信賴區間0.66-1.55)。
次要腎臟專一性預後包括了eGFR持續減少大於40% 或至小於10mL/min/1.73m2，進展到末期腎病變，和腎臟相關死亡。相較於安慰劑，使用Empagliflozin 10mg在次要腎臟專一性預後可下降29% 風險 (風險比值0.71, 95%信賴區間0.62-0.81)。
使用Empagliflozin 10mg每年eGFR平均約下降2.16 mL/min/1.73m2 左右，相較安慰劑組每年eGFR平均約下降2.92 mL/min/1.73m2 左右。
可惜的是，使用Empagliflozin 10mg在全因性死亡事件(Death from any cause)相較安慰劑並未達到統計學意義 (風險比值0.87, 95%信賴區間0.70-1.08)。
EMPA-KIDNEY擴大了研究對象至沒有糖尿病、沒有蛋白尿的慢性腎臟病，以及eGFR低至20 mL/min/1.73m2患者。研究中發現：於慢性腎臟病患者，不管是否有糖尿病，使用每日Empgliflozin 10mg相較於安慰劑，可明顯改善腎臟病變預後。但病患若無巨量白蛋白尿 (UACR小於300mg/g)，使用Empagliflozin則未看見明顯好處。
結論
SGLT2i的心血管預後試驗，已證實對第 2 型糖尿病患的腎臟預後有幫助。接續的腎臟預後試驗包括CREDENCE (Canagliflozin)、DAPA-CKD (Dapagliflozin)以及EMPA-KIDNEY (Empagliflozin)。除了收錄eGFR範圍往下延伸，也收錄了非糖尿病、非蛋白尿、腎絲球腎炎、第一型糖尿病等患者。
試驗結果是令人振奮的！相較於安慰劑，Canagliflozin 100mg在主要複合性預後可降低30%風險，次要腎臟專一性預後可降低34%風險；Dapagliflozin 10mg在主要複合性預後可降低39%風險，次要腎臟專一性預後可降低44%風險，全因性死亡可降低31%風險；Empagliflozin 10mg在主要複合性預後可降低39%風險，次要腎臟專一性預後可降低44%風險。
