讀者：劉承恩
新型非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑 (nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)
糖尿病是慢性腎臟病的主因，在台灣近年的統計中，末期腎臟疾病患者有46%是糖尿病所造成。糖尿病合併慢性腎臟病在心血管與腎臟的預後都很差，除了使用腎素-血管張力素系統阻斷劑(Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor, RASi)和第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)之外，腎臟科醫師迫切需要有效的治療藥物。
礦物性皮質素受體過度活化會透過發炎、纖維化和氧化反應等造成腎臟和心臟血管損害。Finerenone是由拜耳(Bayer)公司所研發的新型非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑，透過抑制礦物性皮質素受體，達到降低發炎與抗纖維化的效果。
Finerenone可以降低白蛋白尿並延緩腎臟功能惡化，同時帶來心血管好處，而且比我們過去習慣使用的MRA---spironolactone更不會造成高血鉀。
以下分享三個相關研究：FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD與FIDELITY統合分析。
FIDELIO-DKD (The Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease)
FIDELIO-DKD是臨床第三期的全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，將5734位糖尿病合併慢性腎臟病患者，以1比1方式隨機分配至Finerenone 10/20毫克或是安慰劑組別。收案條件為18歲以上，已經使用最大劑量RASi，且血鉀濃度低於4.8 mmol/L。
慢性腎臟病定義為以下二種擇一，第一種是白蛋白尿(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 30~300 mg/g、腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 25~60 ml/min/1.73 m2，且合併糖尿病視網膜病變。第二種是UACR 300~5000mg/g、eGFR 25~75 ml/min/1.73 m2。
主要腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。次要心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。
在平均2.6年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少18%的主要腎臟病預後 (HR=0.82，95% CI 0.73-0.93，p=0.001)。在腎臟衰竭部分有改善趨勢(HR=0.87)但無統計學意義 (95% CI 0.72-1.05)；eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周的風險減少19% (HR=0.81，95% CI 0.72-0.92)。使用Finerenone 平均3年時間中，每29個患者中會有1個得到腎臟病保護好處 (Number Needed to Treat, NNT=29，95% CI, 16-166)。
Finerenone相較安慰劑可以減少14%的次要心血管預後 (HR=0.86，95%CI 0.75-0.99，p=0.03)。在心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風和心衰竭住院的次分析中95% CI都跨過1，代表無統計學意義。使用Finerenone 平均3年時間中，每42個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=42，95% CI, 22-397)。
Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低31%蛋白尿 (95% CI 0.66-0.71)，副作用在兩組相似，Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(18.3% vs 9.0%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(2.3% vs 0.9%)且並無人因此死亡。
FIDELIO-DKD的結論：在第二型糖尿病合併中重度慢性腎臟病、以RASi最大劑量為基礎治療下，Finerenone相較安慰劑可以降低腎臟病與心臟血管風險，有明顯的腎臟與心血管保護效果。
FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease)
FIGARO-DKD是臨床第三期的全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，將7437位糖尿病合併慢性腎臟病患者，以1比1方式隨機分配至Finerenone 10/20毫克或是安慰劑組別。收案條件為18歲以上，已經使用最大劑量RASi，且血鉀濃度低於4.8 mmol/L。
慢性腎臟病定義為以下二種擇一，第一種是UACR 30~300 mg/g、eGFR 25~90 ml/min/1.73 m2，等同慢性腎臟病第二期到第四期，相較FIDELIO-DKD納入更廣範圍的eGFR。第二種是UACR 300~5000mg/g、eGFR 至少60 ml/min/1.73 m2，等同慢性腎臟病第一期到第二期，相較FIDELIO-DKD收案更早期的慢性腎臟病。
主要心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。次要腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。其他次要預後包括任何原因住院、任何原因死亡、4個月時的UACR降低，以及eGFR相對基準值持續降低57%以上至少4周、腎臟衰竭、腎臟相關死亡的複合事件。
在平均3.4年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少13%的主要心血管預後 (HR=0.87，95% CI 0.76-0.98，p=0.03)---主要來自降低心衰竭住院風險29% (HR=0.71，95% CI 0.56-0.90)。每47個患者中會有1個因使用Finerenone得到心血管保護好處 (NNT=47，95% CI, 26-226)。
在次要腎臟病預後部分，eGFR相對基準值持續降低40%部分有改善趨勢但無統計學意義 (HR=0.87，95%CI 0.76-1.01)。在eGFR相對基準值持續降低57%部分可減少23%風險 (HR=0.77，95%CI 0.60-0.99)，且減少末期腎臟病風險達36% (HR 0.64，95%CI 0.41-0.995)。
Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低32%蛋白尿 (95% CI 0.65-0.70)，副作用在兩組相似，Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(10.8% vs 5.3%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(1.2% vs 0.4%)或住院(0.6% vs 0.1%)。
FIGARO-DKD的結論：在第二型糖尿病合併慢性腎臟病---包括慢性腎臟病第二到第四期合併中量蛋白尿與慢性腎臟病第一到第二期合併巨量蛋白尿，Finerenone相較安慰劑可以降低心臟血管風險，有明顯的心血管保護效果。
FIDELITY-FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的統合分析
FIDELITY是對來自FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的13026名患者進行的統合分析。
心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降57%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。其他次要腎臟預後包括首次腎臟衰竭、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周、腎臟相關死亡、任何原因死亡、任何原因住院、4個月時的UACR降低。
在平均3年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少14%的心血管預後 (HR=0.86，95% CI 0.78-0.95，p=0.0018)---主要來自降低心衰竭住院風險22% (HR=0.78，95% CI 0.66-0.92，p=0.003)。使用Finerenone 平均3年時間中，每46個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=46，95% CI, 29-109)。
在eGFR相對基準值持續降57%以上的複合腎臟預後中，Finerenone相較安慰劑可以減少23%的風險 (HR=0.77，95% CI 0.67-0.88，p=0.0002)，在eGFR相對基準值持續降低57%的次分析可減少30%風險 (HR=0.70，95%CI 0.60-0.83，p<0.001)，且減少末期腎臟病風險達20% (HR 0.80，95%CI 0.64-0.99，p=0.04)。使用Finerenone 平均3年時間中，每60個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=60，95% CI, 38-142)。
Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低32%蛋白尿 (95% CI 0.66-0.70)，在任何原因死亡或任何原因住院上並無統計學差異。副作用在兩組相似，但Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(14.0% vs 6.9%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(1.7% vs 0.6%)或住院(0.9% vs 0.2%)。
FIDELITY的結論：在第二型糖尿病合併慢性腎臟病的患者中，以RASi最大劑量為基礎治療下，Finerenone相較安慰劑可以降低心臟血管(主要來自降低心臟衰竭住院)與腎臟病風險，有明顯的心血管與腎臟保護效果。
