2022年KDIGO慢性腎臟病併糖尿病臨床治療指引修訂版

                

讀者：劉承恩

整全的糖尿病與慢性腎臟病照護

建議所有患者進行生活型態調整包括飲食、運動、戒菸和減重。為了達到血壓、血糖與血脂的治療目標，建議使用有實證醫學好處的藥物。

建議於糖尿病患者使用Metformin、第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)、第一型升糖素類似胜肽受體促效劑 (Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP1-RA)和非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑 (nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, ns-MRA)。

建議於高血壓患者使用腎素-血管張力素系統阻斷劑(Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor, RASi)，若血壓無法達標，可使用鈣離子通道阻斷劑 (Calcium channel blocker, CCB)或利尿劑。頑固性高血壓可以加上礦物皮質素受體拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)。

建議於高血脂患者使用Statin類降血脂藥物，若未達標可使用Ezetimibe或PCSK9抑制劑，並於高風險心血管疾病患者使用抗血小板治療。

腎素-血管張力素系統阻斷劑(Renin-angiotensin system blockade, RASi)

建議於糖尿病、高血壓與蛋白尿患者使用血管收縮素轉化酵素抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi)與血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers, ARB)，使用之後可逐漸調整到最大可耐受劑量(證據等級1B)。

糖尿病、蛋白尿但血壓正常患者，可考慮使用ACEi或ARB。建議使用ACEi、ARB的女性避孕，若預備懷孕或懷孕中的女性需停用此類藥物。

遇到RASi相關高血鉀，建議採用降鉀方式(飲食或藥物)處理，而非立刻減少或停用ACEi/ARB。除非遇到有症狀的低血壓、難以藥物控制的高血鉀或GFR<15合併尿毒症狀者可減量或停用RASi。建議一次使用一種RASi，合併使用ACEi、ARB或直接腎素阻斷劑(direct renin inhibitor, DRI)是有害的！

建議開始使用ACEi/ARB後2~4周追蹤血壓、鉀離子(K)與肌酸酐(Cr)，若血鉀正常、Cr增加<30%，則逐步將ACEi/ARB加量到最大耐受劑量。若出現高血鉀，則進行藥物回顧、衛教低鉀飲食，並且使用利尿劑、碳酸氫鈉或腸胃道陽離子交換樹脂降低血鉀。若Cr增加>30%，則需尋找急性腎衰竭(acute kidney injury, AKI)原因、補充體液容積、評估是否雙側腎動脈狹窄，並且檢視是否合併使用利尿劑或止痛藥(NSAID)。

第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)

建議糖尿病合併慢性腎臟病(eGFR≥20 ml/min per 1.73 m2)使用SGLT2i (證據等級1A)。

SGLT2i在慢性腎臟病患者身上有腎臟和心血管保護作用，即使沒有合併糖尿病的患者也是如此。使用SGLT2i應著重其腎臟與心血管保護好處，並且需考量eGFR。

SGLT2i使用上需注意，若有酮酸中毒風險(禁食、手術、重症)需暫停使用。若有低體液容積風險則考慮減少併用利尿劑(Thiazide, Loop)劑量，並提醒患者低血壓症狀。

使用SGLT2i後eGFR下降通常可回復，一般不需要因此停止治療。一旦開始使用SGLT2i，就算eGFR低於20仍可合理使用，除非患者不耐受或進入腎臟替代療法---包括透析和移植。移植患者使用SGLT2i仍未經充分研究，考量免疫抑制可能增加感染風險，目前不建議移植患者使用SGLT2i。

開始使用SGLT2i需考量患者eGFR≥20 ml/min per 1.73 m2，優先使用於合併蛋白尿UACR≥200 mg/g或心臟衰竭患者。相關禁忌症包括生殖泌尿道感染、酮酸中毒、足部潰瘍與免疫抑制患者。

建議使用有實證醫學證據的Canagliflozin 100mg、Dapagliflozin 10mg或Empagliflozin 10mg。若eGFR急性下降，通常不需要停用SGLT2i。

需要小心低血糖風險，除了衛教低血糖症狀，若合併使用Insulin和SU也考慮將藥物減量。

需要小心低體液容積風險，除了衛教水分補充，若合併使用利尿劑(Furosemide或Thiazide)也考慮將藥物減量。

非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑 (nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, ns-MRA)

建議糖尿病合併慢性腎臟病(eGFR≥25 ml/min per 1.73 m2)、血鉀正常、蛋白尿(已用最大劑量RASi)，使用有腎臟和心血管好處的ns-MRA (證據等級1A)。相關研究請見"Finerenone 對糖尿病合併慢性腎臟病患者的好處"。

ns-MRA適用第二型糖尿病，經治療後仍持續白蛋白尿，合併腎臟惡化與心血管事件高風險。一般會先使用SGLT2i，再加上ns-MRA。

為了避免高血鉀風險，選擇血鉀正常患者使用，並在開始ns-MRA後定期追蹤血鉀。

Steroidal MRA (ex: Spironolactone)可用在心臟衰竭、醛固酮增多症、頑固高血壓，但可能在GFR較低族群引起高血鉀和可回復的GFR降低。

降血糖治療方式

慢性腎臟病合併糖尿病的血糖控制包括生活型態調整，第一線藥物以Metformin和SGLT2i治療，其餘藥物依序加入。多數eGFR30 ml/min per 1.73 m2以上患者可從Metformin和SGLT2i治療得益。

已經使用SGLT2i和Metformin若仍未達標或無法耐受，需考量臨床情境、病患喜好、共病症、腎功能和費用，選擇其他種類降血糖藥物，建議GLP-1RA優先使用。

臨床情境的考量與藥物的選擇

Metformin

建議糖尿病合併慢性腎臟病(eGFR≥30 ml/min per 1.73 m2)使用Metformin治療(證據等級1B)。

使用Metformin需密切注意腎功能，eGFR小於60需密切追蹤、小於45需劑量減半，並小心乳酸中毒。其餘有腸胃道副作用，使用Metformin超過4年或有維生素B12缺乏風險則每年檢驗維生素B12。

第一型升糖素類似胜肽受體促效劑 (Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP1-RA)

糖尿病合併慢性腎臟病使用Metformin和SGLT2i仍無法達到血糖目標，或無法耐受藥物，建議使用長效型GLP-1RA (證據等級1B)。

使用GLP-1RA應著重其心臟血管保護好處。"起始低劑量、逐漸調高劑量"可減少腸胃道副作用。

注意不可和DPP4i併用，並且避免使用在甲狀腺髓質瘤風險個案和急性胰臟炎病史個案。

GLP-1RA低血糖風險偏低，若併用SU和Insulin需減少SU和Insulin劑量。GLP-1RA可使用在肥胖病人，達到減重效果。

相關連結

KDIGO 2022 Diabetes in CKD Guideline Public Review Copy

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Finerenone 對糖尿病合併慢性腎臟病患者的好處

                

讀者：劉承恩

新型非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑 (nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)

糖尿病是慢性腎臟病的主因，在台灣近年的統計中，末期腎臟疾病患者有46%是糖尿病所造成。糖尿病合併慢性腎臟病在心血管與腎臟的預後都很差，除了使用腎素-血管張力素系統阻斷劑(Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor, RASi)和第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)之外，腎臟科醫師迫切需要有效的治療藥物。

礦物性皮質素受體過度活化會透過發炎、纖維化和氧化反應等造成腎臟和心臟血管損害。Finerenone是由拜耳(Bayer)公司所研發的新型非類固醇礦物皮質素受體拮抗劑，透過抑制礦物性皮質素受體，達到降低發炎與抗纖維化的效果。

Finerenone可以降低白蛋白尿並延緩腎臟功能惡化，同時帶來心血管好處，而且比我們過去習慣使用的MRA---spironolactone更不會造成高血鉀。

以下分享三個相關研究：FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD與FIDELITY統合分析。

FIDELIO-DKD (The Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease)

FIDELIO-DKD是臨床第三期的全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，將5734位糖尿病合併慢性腎臟病患者，以1比1方式隨機分配至Finerenone 10/20毫克或是安慰劑組別。收案條件為18歲以上，已經使用最大劑量RASi，且血鉀濃度低於4.8 mmol/L。

慢性腎臟病定義為以下二種擇一，第一種是白蛋白尿(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 30~300 mg/g、腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 25~60 ml/min/1.73 m2，且合併糖尿病視網膜病變。第二種是UACR 300~5000mg/g、eGFR 25~75 ml/min/1.73 m2。

主要腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。次要心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。

在平均2.6年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少18%的主要腎臟病預後 (HR=0.82，95% CI 0.73-0.93，p=0.001)。在腎臟衰竭部分有改善趨勢(HR=0.87)但無統計學意義 (95% CI 0.72-1.05)；eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周的風險減少19% (HR=0.81，95% CI 0.72-0.92)。使用Finerenone 平均3年時間中，每29個患者中會有1個得到腎臟病保護好處 (Number Needed to Treat, NNT=29，95% CI, 16-166)。

Finerenone相較安慰劑可以減少14%的次要心血管預後 (HR=0.86，95%CI 0.75-0.99，p=0.03)。在心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風和心衰竭住院的次分析中95% CI都跨過1，代表無統計學意義。使用Finerenone 平均3年時間中，每42個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=42，95% CI, 22-397)。

Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低31%蛋白尿 (95% CI 0.66-0.71)，副作用在兩組相似，Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(18.3% vs 9.0%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(2.3% vs 0.9%)且並無人因此死亡。

FIDELIO-DKD的結論：在第二型糖尿病合併中重度慢性腎臟病、以RASi最大劑量為基礎治療下，Finerenone相較安慰劑可以降低腎臟病與心臟血管風險，有明顯的腎臟與心血管保護效果。

FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease)

FIGARO-DKD是臨床第三期的全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，將7437位糖尿病合併慢性腎臟病患者，以1比1方式隨機分配至Finerenone 10/20毫克或是安慰劑組別。收案條件為18歲以上，已經使用最大劑量RASi，且血鉀濃度低於4.8 mmol/L。

慢性腎臟病定義為以下二種擇一，第一種是UACR 30~300 mg/g、eGFR 25~90 ml/min/1.73 m2，等同慢性腎臟病第二期到第四期，相較FIDELIO-DKD納入更廣範圍的eGFR。第二種是UACR 300~5000mg/g、eGFR 至少60 ml/min/1.73 m2，等同慢性腎臟病第一期到第二期，相較FIDELIO-DKD收案更早期的慢性腎臟病。

主要心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。次要腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。其他次要預後包括任何原因住院、任何原因死亡、4個月時的UACR降低，以及eGFR相對基準值持續降低57%以上至少4周、腎臟衰竭、腎臟相關死亡的複合事件。

在平均3.4年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少13%的主要心血管預後 (HR=0.87，95% CI 0.76-0.98，p=0.03)---主要來自降低心衰竭住院風險29% (HR=0.71，95% CI 0.56-0.90)。每47個患者中會有1個因使用Finerenone得到心血管保護好處 (NNT=47，95% CI, 26-226)。

在次要腎臟病預後部分，eGFR相對基準值持續降低40%部分有改善趨勢但無統計學意義 (HR=0.87，95%CI 0.76-1.01)。在eGFR相對基準值持續降低57%部分可減少23%風險 (HR=0.77，95%CI 0.60-0.99)，且減少末期腎臟病風險達36% (HR 0.64，95%CI 0.41-0.995)。

Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低32%蛋白尿 (95% CI 0.65-0.70)，副作用在兩組相似，Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(10.8% vs 5.3%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(1.2% vs 0.4%)或住院(0.6% vs 0.1%)。

FIGARO-DKD的結論：在第二型糖尿病合併慢性腎臟病---包括慢性腎臟病第二到第四期合併中量蛋白尿與慢性腎臟病第一到第二期合併巨量蛋白尿，Finerenone相較安慰劑可以降低心臟血管風險，有明顯的心血管保護效果。

FIDELITY-FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的統合分析

FIDELITY是對來自FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的13026名患者進行的統合分析。

心血管預後包括心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或心衰竭住院的複合事件。腎臟病預後包括腎臟衰竭 (定義為eGFR<15 ml/min/1.73 m2、末期腎臟疾病需要透析或移植)、eGFR相對基準值持續降57%以上至少4周，或腎臟相關死亡的複合事件。其他次要腎臟預後包括首次腎臟衰竭、eGFR相對基準值持續降低40%以上至少4周、腎臟相關死亡、任何原因死亡、任何原因住院、4個月時的UACR降低。

在平均3年的追蹤當中，Finerenone相較安慰劑可以減少14%的心血管預後 (HR=0.86，95% CI 0.78-0.95，p=0.0018)---主要來自降低心衰竭住院風險22% (HR=0.78，95% CI 0.66-0.92，p=0.003)。使用Finerenone 平均3年時間中，每46個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=46，95% CI, 29-109)。

在eGFR相對基準值持續降57%以上的複合腎臟預後中，Finerenone相較安慰劑可以減少23%的風險 (HR=0.77，95% CI 0.67-0.88，p=0.0002)，在eGFR相對基準值持續降低57%的次分析可減少30%風險 (HR=0.70，95%CI 0.60-0.83，p<0.001)，且減少末期腎臟病風險達20% (HR 0.80，95%CI 0.64-0.99，p=0.04)。使用Finerenone 平均3年時間中，每60個患者中會有1個得到心血管保護好處 (NNT=60，95% CI, 38-142)。

Finerenone相較安慰劑在第四個月可以降低32%蛋白尿 (95% CI 0.66-0.70)，在任何原因死亡或任何原因住院上並無統計學差異。副作用在兩組相似，但Finerenone組比起安慰劑組有兩倍比例出現高血鉀(14.0% vs 6.9%)，但只有極少比例因高血鉀而停止試驗(1.7% vs 0.6%)或住院(0.9% vs 0.2%)。

FIDELITY的結論：在第二型糖尿病合併慢性腎臟病的患者中，以RASi最大劑量為基礎治療下，Finerenone相較安慰劑可以降低心臟血管(主要來自降低心臟衰竭住院)與腎臟病風險，有明顯的心血管與腎臟保護效果。

相關連結

FIDELIO-DKD

FIGARO-DKD

FIDELITY統合分析