劉承恩醫師: 2023

2023年12月23日星期六

2023年歐洲ESH高血壓治療指引

高血壓的定義

和2022年台灣高血壓治療指引有所不同，2023年歐洲治療指引對高血壓的診斷標準是在多次量測的診間血壓中，收縮壓≥140毫米汞柱和/或舒張壓≥90毫米汞柱。然而，即使在收縮壓>115毫米汞柱和舒張壓>75毫米汞柱的情況下，也與心臟、腎臟以及死亡預後密切相關。

高血壓危險分期

高血壓的分期不僅基於收縮壓和舒張壓的定義，還考慮了伴隨的共病症，進而進行危險分級。

第一級表示最輕微的情況，指的是未發現高血壓相關的器官損害(hypertension-mediated organ damage, HMOD)、糖尿病(diabetes Mellitus, DM)、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)第三期以上。第一級也會根據危險因子(年紀、抽菸、高血脂等)的多寡而有不同的風險性。

第二級屬於中度情況，表示高血壓合併HMOD、DM、CKD 3。而最嚴重的第三級則代表高血壓同時伴隨CVD或CKD 4、5期。

高血壓的量測

量測環境：建議使用經驗驗證的自動電子血壓計，在一個寧靜且舒適的房間進行測量。在測量前30分鐘，請避免吸煙、運動、攝取咖啡因或進食，同時避免服用藥物。在開始測量前，請靜坐並放鬆身心，至少坐著3至5分鐘，避免在測量期間進行交談。

身體姿勢：請確保使用合適大小的壓脈帶，並將壓脈帶的中線與心臟處於同一高度。將手輕放在桌上，腳平放在地面上，避免交叉，同時確保背部靠著椅背。

量測方式：在居家環境中，建議進行兩次以上的血壓測量，每次測量間隔約1分鐘，最後取平均值。若在診間進行測量，則應進行三次以上的測量，每次測量間隔約1分鐘，取最後兩次的平均值。這樣可以提高測量的準確性。

高血壓診斷與處置原則

在初步確診為第1至第3級高血壓的情況下，需要對患者進行綜合評估，看是否有症狀，並且評估是否存在與高血壓相關的器官損傷(HMOD)、慢性腎臟病(CKD)、或心血管疾病(CVD)。若患者同時存在這些共病症，建議在進行生活方式調整後立即啟動藥物治療。反之，如果患者未出現以上共病症，可於四周內再次追蹤回診，進行進一步的評估。這樣的處置策略有助於針對個別患者的狀況制定適當的治療計畫。

高血壓起始治療與目標

18至79歲成人中，建議在診間血壓達到收縮壓140毫米汞柱和/或舒張壓90毫米汞柱時開始治療，治療目標為維持血壓在小於140/80毫米汞柱的範圍。對於80歲以上的老年人，建議在診間收縮壓達到160毫米汞柱以上(或在140至159毫米汞柱之間)時開始治療，治療目標為維持收縮壓在小於140至150毫米汞柱的範圍，並在可耐受的情況下，進一步降低至130至139毫米汞柱。

對於高風險心血管疾病患者，建議在診間血壓達到收縮壓130毫米汞柱和/或舒張壓80毫米汞柱時即可開始治療，治療目標為維持血壓在小於130/80毫米汞柱的範圍。這一系列建議有助於根據不同年齡段和風險因素，制定個別化的高血壓治療計畫。

高血壓患者生活型態調整

高血壓治療的首要措施在於生活方式的調整。這包括針對肥胖者的體重管理，以減少心血管風險。建議採用富含蔬菜、水果、五穀和堅果的高鉀飲食，同時考慮使用低鈉鹽(部分以氯化鉀替代氯化鈉)。為了限制鹽分攝取，建議每日攝取不超過5克的鹽分或2克的鈉。此外，培養規律的運動習慣也是重要的一環，同時減少飲酒並戒除吸菸習慣，這將對高血壓的管理和整體健康產生積極的影響。

高血壓藥物種類、禁忌與注意

A---血管張力素轉化酶抑制劑(ACE inhibitor，ACEi)和血管張力素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers, ARB)：禁止使用於預備懷孕或懷孕婦女，曾經有血管性水腫病史，以及雙側腎動脈狹窄患者。

B---β阻斷劑(Beta blocker, βB)：禁止使用在氣喘、高度心房心室阻斷或嚴重心搏過緩患者。

C---鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blockers, CCB)：分為兩類，dihydropyridine(DHP)類能阻斷周邊血管的鈣離子通道，進而達到血管擴張的作用。非DHP類(Verapamil, Diltiazem)會選擇性阻斷心臟的鈣離子通道，降低心跳速率及心輸出量，也因此非DHP類CCB避免使用在高度心房心室阻斷、嚴重心臟衰竭或嚴重心搏過緩患者。

D---利尿劑(Diuretic)：分為Thiazide/Thiazide like (T/TL)類以及Loop類，優先使用Thiazide/Thiazide like (T/TL)類，腎絲球過濾率30~45考慮使用Loop類，腎絲球過濾率小於30建議使用Loop類。需注意低血鈉、低血鉀以及痛風發作的副作用。

一般高血壓治療策略

建議優先考慮起始使用複方藥物(Single pill combination, SPC)，除非患者屬於低風險群且血壓維持在<150/95毫米汞柱範圍，或者高風險患者的血壓僅稍微偏高，或是脆弱且年齡較大的病患，此時可以考慮採用單一藥物治療。

第一線治療方案為使用ACEi/ARB搭配CCB或利尿劑(T/TL)，約60%的患者可以達到治療目標。若在第一線治療後效果不佳，則可進行第二線治療，使用ACEi/ARB搭配CCB和利尿劑(T/TL)，這樣的組合約可有90%的患者達到治療目標。在整個治療過程中，β阻斷劑可選擇在單獨使用，或在任何階段與其他種類的藥物進行合併使用，以達到更有效的治療效果。

頑固型高血壓治療策略，以腎功能eGFR30為區分

對於頑固型高血壓患者，即使採用ACEi/ARB搭配CCB和利尿劑仍難以達到治療目標，治療策略應根據患者腎功能的不同而制定相應的方案。

當腎功能(eGFR)≥30 ml/min/1.73m²時，可考慮使用Spironolactone或其他礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists, MRA)，β阻斷劑，或其他Alpha-1阻斷劑，中樞型降血壓藥物，並在腎功能良好(eGFR>40)的情況下，甚至可以考慮腎交感神經阻斷術。

當腎功能(eGFR)<30 ml/min/1.73m²時，建議使用Chlorthalidone或其他利尿劑(T/TL)，β阻斷劑，其他Alpha-1阻斷劑，或其他中樞型降血壓藥物，以更加適應患者的特定情況。

這樣的差異化治療方針有助於更有效地應對不同腎功能狀態下的頑固型高血壓。

慢性腎臟病患者高血壓治療策略

初始仍然採用ACEi/ARB搭配CCB和利尿劑的策略，其中利尿劑部分，腎絲球過濾率30以上使用Thiazide/Thiazide like (T/TL)類，腎絲球過濾率小於30使用Loop類。若無法控制再依照腎功能不同制定不同策略。

當腎功能(eGFR)≥30 ml/min/1.73m²時，可考慮使用Spironolactone或其他礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists, MRA)，β阻斷劑，或其他Alpha-1阻斷劑，中樞型降血壓藥物。

當腎功能(eGFR)<30 ml/min/1.73m²時，建議使用Chlorthalidone或其他利尿劑(T/TL)，β阻斷劑，其他Alpha-1阻斷劑，或其他中樞型降血壓藥物。

其餘也可以依照情況加上鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)以及Finerenone這兩種藥物。

心臟衰竭、心房震顫高血壓治療策略

心臟衰竭又區分為左心室收縮功能減退(LVEF<40%)之心臟衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)以及左心室收縮功能保留(LVEF>40%)之心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)。

HFrEF治療方針包含四大支柱。首先，第一支柱為使用ACEi/ARB，或可替代為血管張力素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI)，如valsartan/sacubitril(商品名Entresto)。其次，第二支柱為β阻斷劑，作為重要的治療選擇。第三支柱則是礦物皮質素受體拮抗劑(MRA)，在HFrEF的管理中扮演關鍵角色。最後，第四支柱建議使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)，作為綜合治療的一部分。這四大支柱共同構成了全面而有力的HFrEF高血壓治療策略。

續發性高血壓

如果您的高血壓患者屬於年輕人(40歲以下)，出現突然惡化、高血壓危機或嚴重器官損害等情況，建議仔細檢查是否存在續發性高血壓的可能性。以下列舉了可能的原因以及相應的檢查方法。

2023年11月7日星期二

2022年台灣慢性腎臟病臨床診療指引十大要點

讀者：劉承恩

1.台灣慢性腎臟病流行病學

根據美兆健康管理機構針對462,293名年齡在20歲以上的受評者，進行腎絲球過濾率(Glomerular Filtration Rate，GFR)的檢查。結果顯示台灣慢性腎臟病不同階段的盛行率如下：第1期為1%、第2期為3.8%、第3期為6.8%、第4期為0.2%、第5期為0.1%。總體而言，慢性腎臟病患者的盛行率達到11.9%。

台灣的末期腎臟病發生率，從2000年的每百萬人口331人，上升至2018年的每百萬人口523人。而盛行率也自2000年的每百萬人口1,449人，增加至2018年的每百萬人口3,587人。

目前，血液透析仍然是台灣末期腎臟病患者主要的透析治療方式。關於透析盛行率，使用腹膜透析的比例自2000年的6.6%逐步增加，達到2011年的9.6%，之後有所下降，至2018年為8.1%。根據年齡區分，可以觀察到腹膜透析在40歲以下年齡組別中的使用率最高。

在2005年至2018年期間，台灣的腎臟移植率介於每百萬人口10.4人至13.6人之間。腎臟移植的主要來源主要是來自已故捐贈者的屍腎，其中在2014年至2017年期間，屍腎佔總腎臟移植的比率約為60%，而活腎捐贈約佔40%。

2.慢性腎臟病診斷與篩檢

慢性腎臟病可根據GFR和尿液白蛋白與尿液肌酸酐比值 (Urine Albumin-to-Creatinine Ratio，UACR)進行分期與風險評估。

初步建議使用血清肌酸酐來評估GFR。在某些特殊臨床情況下，可以考慮結合Cystatin C 來評估 GFR，因為Cystatin C 受肌肉量和飲食影響較少。

對於尿液白蛋白/肌酸比值(UACR)，超過每日30毫克可視為異常。這種異常值與未來可能出現腎功能下降、心血管疾病、急性腎損傷、需要透析治療以及死亡風險有關，尤其是在每日尿液中白蛋白超過300毫克的族群中。

建議於高危險族群進行篩檢，包括糖尿病、高血壓、心血管疾病、急性腎損傷病史、高血脂、抽菸、65歲以上以及肥胖患者。

3.慢性腎臟病營養照護與衛教

足夠熱量：建議男性 65 歲以下每天攝取熱量為33-35 kcal/kg，而65 歲以上則應攝取28-30 kcal/kg。女性 65 歲以下每天攝取28-30 kcal/kg，而大於 65 歲的女性則每天攝取25-28 kcal/kg。

低蛋白飲食：在CKD第4~5期患者中，如果有適當的腎臟營養衛教和患者的積極參與，可以考慮採用低蛋白飲食。每日蛋白質攝取建議量為0.6~0.8 g/kg/day，甚至極低蛋白飲食，每日攝取食物蛋白質0.3~0.4 g/kg，再加上胺基酸酮基衍生物(keto acid/amino acid analogs)，以確保每日總蛋白質攝取達到0.6~0.8 g/kg，可延緩進入透析治療的風險。

優質脂肪：強調健康脂肪的選擇，多元不飽和脂肪和單元不飽和脂肪豐富的油脂是首選，避免攝取反式脂肪酸。鼓勵患者多選擇自然含有n-3多元不飽和脂肪的魚類或植物油。

低磷：避免攝取高磷吸收率的乳製品和加工食品。在飲食過程中，可以考慮服用磷結合劑，這有助於有效降低磷的吸收，從而改善副甲腺亢進、預防骨質疏鬆症、降低心臟血管鈣化的風險，並對延緩腎功能惡化產生積極影響。

限鈣：每日鈣攝取量，包括飲食中的鈣攝取和鈣片，應保持在2000 mg以下。

低鈉：限制鈉攝取可以有助於控制血壓和降低尿蛋白。對於CKD 3~5期的患者，每日鈉攝取應小於2300毫克。

4.慢性腎臟病的藥物治療

血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEi)或血管張力素II型受體拮抗劑(ARB)：成人患有糖尿病的慢性腎臟病患者，如果尿液白蛋白尿在30~300 mg/g之間，建議使用 ACEi 或 ARB。對於成人患有糖尿病或非糖尿病 CKD 患者，如果尿液白蛋白尿超過300 mg/g，建議使用ACEi或ARB。

碳吸附劑 (AST-120，Kremezin®)：對於某些特定族群的慢性腎臟病患者，我們認為口服顆粒型碳吸附劑（AST-120，Kremezin®）的使用可能有助於延緩慢性腎臟病的進展和減少進入透析的風險。這些特定族群可能包括患有慢性腎臟病且進展較快的患者，已經在使用ACEi/ARB的情況下，並且同時存在尿液白蛋白/肌酸酐比值 > 1.0 g/g 以及尿液中有陽性血尿反應的患者。

葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)：對於第2型糖尿病患者，建議採用SGLT2i治療，這有助於減緩GFR的下降，降低末期腎臟病的風險以及減少與腎臟相關的死亡風險。對於非第2型糖尿病的慢性腎臟疾病患者，同樣建議使用SGLT2i治療，也可以幫助減緩GFR下降，減少末期腎臟病的風險，以及減少腎臟相關的死亡率。

第一型類升糖素胜肽受體致效劑Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA)：對於合併第2型糖尿病和慢性腎臟疾病的心臟和腎臟的保護，長效 GLP-1RA可作為 SGLT2i以外的另一種選擇。對於使用 metformin 及 SGLT2i仍未達到血糖控制目標，或無法使用這兩種藥的糖尿病合併 CKD 患者，建議使用長效GLP-1RA。

Pentoxifylline：對於糖尿病腎臟病病人，建議使用 pentoxifylline 合併 ACEi/ARB，可能可以減緩腎臟功能惡化。

酮酸療法(Ketoanalogues of essential amino acids)：在代謝穩定的CKD 第 3-5 期患者，建議在臨床醫師監測下，以低蛋白或極低蛋白飲食搭配酮酸療法，能延緩進入透析、降低死亡風險。

Tolvaptan：建議快速進展自體顯性多囊腎患者併eGFR≥25ml/min/1.73m2，使用 Tolvaptan 治療，有降低 eGFR 下降、發生末期腎病或腎臟相關死亡事件的治療作用。

5.透析治療的時機與模式選擇

施行腎臟替代療法的時間一直沒有確切的規定，應該根據個人狀況來評估。當醫療藥物與方法難以控制尿毒引起的症狀和併發症，並且嚴重影響病患的生活質量或生命時，可以考慮開始進行腎臟替代療法。

對於CKD第五期的病患，我們建議運用醫病共享的決策過程，來選擇適合的腎臟替代療法，其中包括血液透析、腹膜透析、腎臟移植以及安寧療護等選項。

對於末期腎臟病患者，建議優先考慮腎臟移植，因為這可以提供最佳的存活率和生活品質。根據2005年至2013年的統計數據，在台灣進行腎臟移植的病患，在移植後三年的存活率達到了93.72%，而腎臟本身的存活率則達到了83.08%。總體而言，腎臟移植病患最常見的死因包括感染(佔44.6%)、心血管疾病(佔21.7%)和癌症(佔12%)。

有關血液透析和腹膜透析預後的比較，多數研究結論指出：在腹膜透析的初期年份預後較佳，但隨著時間的推移，兩者的預後差異逐漸縮小。在進行透析前的前兩年內，腹膜透析病患的存活率較血液透析高，這可能是因為這群病患在開始透析前擁有較好的殘餘腎功能或相對年輕的緣故。然而，隨著透析時間的延長，腹膜的功能會逐漸下降，腹膜透析的優勢也逐漸減弱，因此兩種透析方式的整體存活率逐漸趨於一致。

6.慢性腎病合併高血壓之處理

對於慢性腎臟病患者，建議使用居家血壓測量來替代標準的診間血壓測量，作為高血壓診斷和治療追蹤的方法。根據居家血壓測量，我們建議將收縮壓目標設定在130mmHg以下；而根據診間標準血壓測量，我們建議將收縮壓目標設定在120mmHg以下。

對於患有糖尿病、CKD、中度到重度蛋白尿以及高血壓的病患，或者即便没有糖尿病，但卻罹患CKD和嚴重蛋白尿以及高血壓的患者，建議優先使用ACEi或ARB。然而，針對成年糖尿病患者伴隨CKD的情況，需避免同時使用雙重腎素-血管緊張素系統抑制劑(例如同時使用腎素抑制劑、ACEi和ARB)。

對於合併高血壓和蛋白尿的患者，建議使用ACEi或ARB，同時搭配利尿劑，並採用低鈉飲食。對於高血壓伴隨心臟衰竭的CKD患者，建議使用β受體阻斷劑。對於高血壓伴隨心絞痛和心跳過速的CKD患者，可以考慮使用鈣離子通道阻斷劑。

對於合併頑固性高血壓的CKD病人，建議併用利尿劑及其他高血壓藥物。對於 eGFR 小於30 ml/min/1.73m2，可以考慮合併亨利氏環利尿劑。合併頑固性高血壓CKD 病人的腎動脈交感神經阻斷術治療效果較非 CKD 病人差。

7.慢性腎病合併血脂異常

對於初次診斷為CKD的患者，建議在空腹時進行血脂檢查，包括總膽固醇(Total cholesterol, TC)、三酸甘油脂(Triglyceride, TG)、低密度膽固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)和高密度膽固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)。CKD患者通常伴隨較高的LDL-C或TG以及較低的HDL-C。

如果CKD患者的LDL-C超過100 mg/dL，應開始治療。治療目標是將LDL-C降至70~100 mg/dL以下，以減少心血管風險。未接受透析的CKD患者建議將LDL-C降低30-40%，可以明顯減少心血管風險。對於合併心血管疾病、腦血管疾病、周邊動脈血管疾病或糖尿病等共病症的CKD患者，建議將LDL-C降至<70 mg/dL。

對於未接受透析的CKD第3~5期患者，且LDL-C超過標準的患者，建議使用藥物，如statin或statin/ezetimibe，以降低心血管事件風險。對於那些即使使用最大耐受劑量的statin和ezetimibe仍無法達到LDL-C目標的動脈粥狀硬化患者，建議使用PCSK9抑制劑以降低心血管事件風險。雖然statin或statin與ezetimibe的聯合使用不會增加CKD患者患橫紋肌溶解症或肝功能異常的風險，但仍應謹慎使用，並注意藥物之間的相互作用和劑量調整。

8. 慢性腎病合併心血管疾病

CKD為冠狀動脈疾病 (Coronary artery disease, CAD) 的獨立危險因子，和非CKD病人相比，CKD病人發生急性冠心症 (Acute coronary syndrome, ACS) 時，出現典型胸痛症狀的比例較低，症狀較為不典型。發生心肌梗塞時，以非ST段上升的心肌梗塞 (non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)較為常見。

對於合併糖尿病的CKD患者，如果他們有穩定態冠心症，建議優先考慮最佳藥物治療，而不是過早進行介入性治療。早期侵入性心導管治療相對於保守藥物治療未能降低死亡或心肌梗塞風險，但可能增加中風和透析治療的風險。

對於CKD患者合併有心臟收縮功能不良心臟衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，建議使用SGLT2i，可以減少心血管死亡和心臟衰竭住院風險。與enalapril相比，sacubitril/valsartan 可以更有效地改善HFrEF患者的心血管預後。

對於合併非瓣膜性心房顫動的CKD患者 (eGFR≥30ml/min/1.73m2)，如果CHA2DS2-VASc分數為男性≥1分或女性≥2分，建議首選新型抗凝劑 (novel oral anticoagulants，NOAC)。

對於CKD患者或需要透析的患者，如果發生急性缺血性腦中風，符合條件的情況下，可以考慮使用靜脈注射溶栓劑治療。如果存在大腦動脈阻塞，則可以考慮進行動脈內血栓切除術。如果存在嚴重頸動脈狹窄，並且符合其他條件，則可以考慮進行頸動脈內膜剝離手術以預防腦中風。

9. 慢性腎病合併腎性貧血

CKD貧血的定義是：男性血紅素濃度低於13 g/dl，非懷孕的女性則低於12 g/dl。初步評估可包括全血球計數、不同類型的白血球計數、網狀紅血球計數、鐵蛋白和運鐵蛋白飽和度等指標。如果出現大球性貧血，則可以考慮測量維生素B12和葉酸濃度。

當血紅素值介於9至10 g/dL時，可以考慮使用血紅素生成刺激劑。對於未接受透析的CKD患者，無需例行使用血紅素生成刺激劑以維持血紅素值在11 g/dL以上。不建議使用血紅素生成刺激劑來維持血紅素值在13 g/dL以上。

對於未透析的CKD患者，可以選擇口服或靜脈注射鐵劑。當鐵蛋白值≤500 ng/mL且攜鐵蛋白飽和度≤30%時，可以考慮使用鐵劑治療，並調整治療目標為鐵蛋白值不超過800 ng/mL和攜鐵蛋白飽和度不超過40%。

對於有高血磷且貧血的CKD患者，可以考慮輔助其他貧血治療的方式，如使用含鐵磷結合劑如(ferric citrate)。

口服缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑 (HIF-PH inhibitors) 是一種新型口服藥物，可作為替代的選擇，以維持慢性腎臟疾病或透析患者的血紅素水平。但對於具有心血管疾病、心臟衰竭、肺動脈高壓、多囊性腎病變或惡性腫瘤病史的患者，使用HIF-PH inhibitors前應謹慎評估，甚至避免使用。

10. 慢性腎病礦物質及骨病變 (CKD-MBD)

成人患者從CKD第3期開始應定期檢查鈣、磷、副甲狀腺素以及鹼性磷酸酶活性。對於兒童，建議從CKD第2期開始監測血清鈣、磷和副甲狀腺素值。

對於CKD第3-5D期患者，合併CKD-MBD症狀或骨質疏鬆危險因素的患者，如果骨密度結果會影響治療決策，可以考慮進行骨密度檢查/雙能X光吸收儀以評估骨折風險。

CKD第3-5D期患者適合接受骨切片檢查的情況包括不明原因骨折、持續性骨痛、不明原因的高血鈣和低血磷症、可能存在鋁中毒的情況以及之前接受過雙磷酸鹽治療的CKD-MBD患者。對於CKD第3-5D期患者，側腹部X光片可用於檢測是否存在血管鈣化。心臟超音波可以用於評估心臟瓣膜鈣化情況，也可以替代CT檢查來評估瓣膜。

應該將CKD第3-5D期患者高血磷值降至正常範圍，總日鈣攝取不應超過2000毫克。過量使用含鈣磷結合劑或活性維生素D可能導致高血鈣和血管鈣化。治療高磷血症時，可以單獨限制食物中磷的攝入或結合其他治療方式，而使用非含鈣磷結合劑可以避免過多攝入鈣。

對於iPTH值逐漸升高或持續高於正常上限的患者，應該從可能可以矯正的病因入手，包括高磷血症、低鈣血症、高磷酸鹽攝入和維生素D缺乏。建議CKD第3-5期尚未接受透析的患者，在副甲狀腺素升高和/或生理性維生素D濃度低於30 ng/mL時，進行每天800 IU維生素D₃的預防性治療。

對於需要降低PTH的CKD 第5期透析患者，建議使用擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物，或它們的組合治療。在內科治療或藥物治療無效的情況下，可以考慮進行副甲狀腺切除術。

2023年5月20日星期六

第一個口服腸泌素---瑞倍適Rybelsus

作者：劉承恩

Semaglutide口服版本---瑞倍適Rybelsus

Semaglutide是一種腸泌素---第一型升糖素類似胜肽(Glucagon-like peptide 1, GLP1)類似物，與人類自身的GLP-1 有94% 的序列相似度。Semaglutide 的作用類似GLP-1 受體促效劑(Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RA)，可選擇性結合 GLP-1 受體並將其活化。

今天要和大家介紹的是全世界第一個口服的GLP-1RA---瑞倍適Rybelsus。

GLP-1在身體的作用

GLP-1 是一種生理激素，對葡萄糖和食慾調節及心血管系統具有多種作用。

葡萄糖及食慾的作用特別經由胰臟及腦部的 GLP-1 受體達成。GLP-1降低血糖的方式取決於葡萄糖濃度：體內血糖濃度高時，降低血糖的作用機轉包括刺激胰島素分泌並降低升糖素分泌，並在餐後初期小幅延遲胃排空。體內血糖濃度低時，GLP-1會降低胰島素分泌，但不影響升糖素分泌。GLP-1透過降低整體食慾，減少熱量攝取，進而減輕體重及降低體脂。

GLP-1 受體也表現於心臟、血管組織、免疫系統、腎臟等部位。GLP-1RA對血脂有益，可以降低收縮壓及減少發炎反應。動物試驗中，GLP-1RA可透過防止主動脈斑塊惡化及減少斑塊內發炎反應，進而減緩動脈粥狀硬化的形成。

第一個口服GLP-1RA有什麼特別之處？

儘管GLP-1RA具有許多優點，但過去一直以皮下注射的針劑形式使用，主要是因為胃部具有低pH值的酸性環境，其中存在蛋白酶可能會破壞和分解GLP-1RA。加上胃上皮的通透性較差，導致口服GLP-1RA的體內吸收率不到0.01%。

瑞倍適Rybelsus是由Semaglutide和SNAC所組成，SNAC可以穩定胃部PH值、減少蛋白酶破壞分解，並且增加胃上皮細胞通透度，幫助藥物吸收。

風險、禁忌、限制與不良反應

在小鼠和大鼠中，Semaglutide的暴露量提高甲狀腺C細胞腫瘤(腺瘤及惡性腫瘤)發生率，且腫瘤發生率與劑量和治療持續時間相關。目前尚不清楚瑞倍適是否會在人體內造成甲狀腺C細胞腫瘤。

因為以上顧慮，瑞倍適禁止用於本身或家族有甲狀腺髓質癌病史，或罹患第二型多發性內分泌腫瘤症候群(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)的病人。使用時應該提醒病人注意甲狀腺腫瘤的症狀(例如頸部腫塊、吞嚥困難、呼吸困難、聲音持續沙啞)。

使用Semaglutide應告知病人急性胰臟炎的典型症狀，疑似發生胰臟炎時，應停用 semaglutide。針對具有胰臟炎病史的病人，使用時應特別謹慎。

Semaglutide不應使用於第一型糖尿病病人或治療糖尿病酮酸中毒，因為此等狀況會治療無效。

動物試驗已證實Semaglutide具生殖毒性，建議有生育能力的女性在接受Semaglutide治療時，需採用避孕措施。如果想要懷孕或已懷孕，應停用Semaglutide。由於Semaglutide 的半衰期較長，計畫懷孕前至少兩個月應停用。哺乳大鼠會將Semaglutide及其代謝物透過乳汁排出，由於無法排除哺乳嬰幼兒的風險，哺乳期間不應使用瑞倍適。

臨床試驗最常通報的不良反應是胃腸道問題，包括噁心 (極常見)、腹瀉 (極常見)及嘔吐 (常見)。

其他不良反應包括低血糖，特別是與磺醯脲類藥物或胰島素併用時。另外就是急性胰臟炎與體重減輕。

PIONEER系列研究

PIONEER1 是比較Semaglutide單一療法不同劑量和安慰劑的差異。在一項為期 26 週的雙盲試驗中，703 名飲食及運動無法有效控制血糖的第二型糖尿病病人，隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14 毫克或安慰劑。26周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

使用後多久會降低HbA1c和體重？從PIONEER 1來看，持續使用就會持續下降，幅度和劑量相關，至少到26周！

PIONEER 2 是比較Semaglutide和Empagliflozin(商品名Jardiance恩排糖)，兩者皆併用 metformin。在一項為期 52 週的開放性試驗中，822 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14 毫克或每日一次Empagliflozin 25 毫克，兩組皆併用 metformin。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

從PIONEER 2來看，降糖化血色素效果Semaglutide 14毫克較好，但減輕體重幅度兩者就差異不大。

PIONEER 3 是比較Semaglutide和Sitagliptin(商品名Januvia佳糖維)，兩者皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。在一項為期 78 週雙盲、雙模擬試驗中，1864名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次Semaglutide 3毫克、Semaglutide 7毫克、Semaglutide 14毫克或Sitagliptin 100毫克，皆併用 metformin 或 metformin 加上磺醯脲類藥物。26周與78周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

PIONEER 4是比較Semaglutide、Liraglutide(商品名Victoza胰妥善)和安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 (Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i)。在一項為期 52 週雙盲、雙模擬試驗中，711 名第二型糖尿病病人隨機分配至每日一次 Semaglutide 14毫克、皮下注射Liraglutide 1.8毫克或安慰劑，皆併用 metformin 或 metformin 加上 SGLT2 抑制劑。26周與52周後糖化血色素、空腹血糖與體重的變化如下。

PIONEER系列26周後HbA1c、體重與腸胃道副作用

在HbA1c方面，經過26周，瑞倍適3毫克降幅約0.6~0.9%，瑞倍適7毫克降幅約0.9~1.2%，瑞倍適14毫克降幅約1~1.4%。

在體重方面，經過26周，瑞倍適3毫克減重約1.2~1.5公斤，瑞倍適7毫克減重約2.2~2.4公斤，瑞倍適14毫克減重約3.1~4.4公斤。

大約有3~5成的使用者出現腸胃道副作用，多半為輕度至中度且與劑量相關，建議從低劑量循序漸進調整。

心血管安全試驗

在PIONEER 6雙盲試驗中，3183 名具有心血管疾病高風險的第二型糖尿病病人，除接受標準療法外，隨機分配至每日一次瑞倍適14毫克或安慰劑，觀察期間中位數為 16 個月。

主要評估指標為首次發生任何重大心血管不良事件 (major cardiovascular event, MACE)的時間，包括心血管疾病死亡、非致死心肌梗塞或非致死中風。發生首次 MACE 的總人數為 137：semaglutide 組為 61 (3.8%)，安慰劑組為 76 (4.8%)。分析首次發生MACE 的時間，得出危險比為 0.79，95%信賴區間0.57~1.11。

使用瑞倍適14毫克26周總結

用法用量與注意事項

口服Semaglutide瑞倍適為錠劑形式，建議每日一次口服使用。起始劑量為每日 3毫克持續一個月。一個月後，應將劑量增加到每日一次 7毫克維持劑量。維持每日一次 7毫克至少一個月後，如需進一步改善血糖控制，可增加至每日一次 14毫克的維持劑量。

瑞倍適早晨空腹8小時服用效果最好。應搭配少量的水 (最多半杯，相當於 120 毫升) 整顆吞服錠，劑不可剝開、壓碎或咀嚼，因為可能會影響Semaglutide的吸收。服藥後應等待至少 30 分鐘再進食、喝水或服用其他口服藥物，等待時間若少於 30 分鐘會降低 semaglutide 的吸收。

適應症與售價

瑞倍適使用適應症是用於治療血糖控制不良的第二型糖尿病成人病人，以改善血糖控制，減輕體重是副作用而不是適應症。目前皆為自費使用，醫療院所售價約為5000~6000元，若有需要請洽您的醫師評估使用。

參考資料

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2023年12月23日 星期六